恩曲替尼的作用机制及其治疗效果和价格介绍

2019 年 8 月 15 日，美国食品药品监督管理局加速批准恩曲替尼（Entrectinib）用于患有神经营养性酪氨酸受体激酶（ NTRK）基因融合的成人和 12 岁及以上儿童实体瘤患者，且无已知的获得性耐药突变，具有转移性或手术切除可能导致严重的发病率，并且在治疗后病情进展或没有令人满意的标准治疗。同天，美国FDA 还批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

恩曲替尼是一种作用于几种受体的酪氨酸激酶抑制剂。作为ATP竞争剂抑制原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）TRKA、TRKB、TRKC以及原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。TRK受体通过丝裂原活化蛋白激酶、磷酸肌醇3-激酶和磷脂酶C-γ的下游信号传导产生细胞增殖。4ALK通过添加下游JAK/STAT激活产生类似的信号。抑制这些途径会抑制癌细胞增殖，并使平衡向有利于细胞凋亡的方向转移，从而导致肿瘤体积缩小。

在 ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT02568267) 三个多中心、单组临床试验之一中，对 54 名接受不同剂量和方案的恩曲替尼成人患者进行了对NTRK阳性肿瘤的疗效研究； 94% 每天口服一次恩曲替尼600 mg。NTRK基因融合阳性状态的鉴定是在入组前在当地实验室或中心实验室使用基于核酸的测试确定的。

在 54 名成年患者中，独立审查确定的总体缓解率为 57% (95% CI: 43, 71)。 68% 的患者的缓解持续时间为 6 个月或更长，45% 的患者的缓解持续时间为 12 个月或更长。最常见的癌症是肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺类似分泌癌、乳腺癌、甲状腺癌和结直肠癌。

在相同的三项试验中，对 51 名接受不同剂量和时间表接受恩曲替尼治疗的成年患者进行了研究，研究了ROS1阳性转移性 NSCLC的疗效； 90% 的患者每天口服一次恩曲替尼 600 mg。总体缓解率为 78% (95% CI: 65, 89)，55% 的患者缓解持续时间为 12 个月或更长。 

恩曲替尼最严重的不良反应是充血性心力衰竭、中枢神经系统影响、骨骼骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT间期延长和视力障碍。至少20%的患者最常见的不良反应是疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

对于患有NTRK基因融合阳性实体瘤或ROS1阳性 NSCLC 的成人，推荐的恩曲替尼剂量为每日一次口服 600 mg。对于≥12岁患有NTRK基因融合阳性实体瘤的儿科患者，处方信息提供了基于体表面积的剂量建议。

恩曲替尼现已登陆国内市场，且在去年底被纳入我国医保报销范围。国内销售的恩曲替尼原研版，每瓶200mg90片，医保后仍需自费2万余元。而在欧洲，同样规格的原研版恩曲替尼售价高达4万多，这无疑给许多需要用药的家庭带来了经济压力。另一方面，老挝东盟制药推出的恩曲替尼仿制版价格亲民许多，同规格仅需6900元左右；而老挝二厂的仿制版100mg60粒装售价为8000多元。患者可根据自身情况，选择最合适的药物版本。

总的来说，恩曲替尼虽然是一种有效的靶向治疗药物，但也可能带来一系列副作用。因此，在使用恩曲替尼时，患者应在医生的指导下进行用药，并密切关注自己的身体反应。