卡博替尼联合Atezolizumab改善无进展生存期

根据2024年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上提交的III期CONTACT-02试验的一项分析，与二线新型激素疗法相比，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）（多靶点，包括MET、AXL、VEGFR2、RET和FLT）加单克隆抗体atezolizumab（阿替利珠单抗）在既往接受过转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的患者的无进展生存期方面取得了具有统计学意义的改善。

根据盲法独立审查的意向性治疗分析，卡博替尼联合atezolizumab治疗的中位无进展生存期为6.3个月，而新型激素治疗为4.2个月，这表明酪氨酸激酶抑制剂和PD-L1抑制剂联合治疗的疾病进展或死亡风险降低了35%（P=0.0007）。6个月时的中位无进展生存率分别为60%和42%，12个月时为25%和18%。

CONTACT-02是第一个（酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂）组合的III期试验，显示转移性去势抵抗性前列腺癌患者的无进展生存期有统计学意义和临床意义的改善，这些数据支持卡博替尼加atezolizumab作为一种潜在的新治疗选择，用于接受新型激素治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，包括这些预后非常差的盆腔外淋巴结或内脏转移患者。尽管这些结果支持卡博替尼联合atezolizumab，但可能也会有人认为这不是一种改变实践的疗法。

研究详情

CONTACT-02研究以1:1的比例随机分配507名患者，接受40mg卡博替尼口服治疗，每天一次，每3周静脉注射1200mg atezolizumab（n=253）或二线新激素治疗（n=254；阿比特龙1000mg/d加泼尼松每天两次或恩扎鲁胺160mg口服治疗，每日一次）。首次新型激素治疗的中位持续时间约为12个月。

该试验的双重主要终点是意向治疗人群的无进展生存率和总生存率。次要终点包括客观有效率、无放射学进展生存率、前列腺特异性抗原（PSA）有效率和安全性。其他关键终点包括PSA疾病进展的时间、有症状的骨骼事件、化疗和疼痛进展。

参与者在之前的治疗（包括新的激素治疗）后有腺癌组织学和疾病进展。其他资格标准包括具有可测量的骨盆外软组织转移和东部肿瘤协作组绩效状态为0或1。先前使用多烯紫杉醇治疗局部晚期或转移性去势敏感前列腺癌症是允许的。患者的中位年龄为71岁；基线时的中位PSA水平在25至34ng/mL之间。骨转移（约80%）、内脏转移（约40%）和肝转移（约24%）的患者比例在两组中相似。

主要发现

中位随访时间为14.3个月。除了之前报道的无进展生存期数据外，联合治疗组的平均无进展生存期为6.3个月，而新型激素治疗组为4.1个月，风险比为0.65，这意味着新型联合治疗组的疾病进展或死亡风险降低了35%。在大多数预先指定的亚组中，有利于该组合的无进展生存获益是明显的。例如，肝转移患者的疾病进展或死亡风险降低了57%，先前接受多西紫杉醇治疗的患者的疾病进展或死亡风险降低了43%，骨转移患者的疾病进展或死亡风险降低了33%。

作为双重主要终点之一的总生存率数据尚未成熟。在意向治疗人群中，生存期中期分析显示，卡博替尼联合atezolizumab治疗的中位总生存期为16.7个月，而新型激素治疗为14.6个月，风险降低21%，但不显著。6个月总生存率分别为87%和79%；在12个月时，这两个比率分别为62%和57%。

在至少6个月的随访后，卡博替尼联合atezolizumab的客观缓解率为14%，而新型激素疗法的客观缓解率为4%。疾病控制率分别为73%和55%。13%和4%的患者报告了部分缓解；卡博替尼组中有1%的患者完全缓解。cabozantinib组中有更多患者的目标病灶缩小。

卡博替尼联合atezolizumab和新型激素疗法均未达到化疗的中位时间。出现症状性骨骼事件的中位时间分别为16.3个月和13.2个月，两组疼痛进展的中位时间相同。两个治疗组生活质量恶化的中位时间均为2.2个月。分别有10%和12%的患者出现PSA反应。

两组患者报告的结果指标相似，表明联合治疗在改善结果的同时没有对生活质量产生负面影响。

毒性

在接受卡博替尼联合atezolizumab治疗的患者中，有13%观察到导致任何研究成分中断的治疗相关不良事件，而接受新型激素治疗的患者中这一比例为2%。接受卡博替尼治疗的患者中有97%发生了任何级别的治疗中出现的不良事件，而接受新型激素治疗的患者中有87%发生了此类事件。报告的3级和4级毒性分别为48%和23%。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是腹泻（4%对<1%）、疲劳（4%对1%）、贫血（6%对7%）和高血压（7%对2%）。每只手臂中最常见的任何级别的治疗突发不良事件包括腹泻（40%对4%）、食欲下降（38%对12%）、疲劳（27%对17%）、恶心（25%对11%）和乏力（25%对11%）。5级治疗相关不良事件发生率分别为8%和12%。