司帕生坦的作用与用途

司帕生坦（Sparsentan），也称为Filspari，是一种口服的双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），由Travere Therapeutics开发。这种药物在单个分子中结合了内皮素A型（ETA）受体阻断和血管紧张素II 1型（AT1）受体拮抗作用，具有独特的作用机制和广泛的应用前景。

司帕生坦通过选择性靶向内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II亚型1（AT1）受体，阻断与多种肾脏疾病进展相关的两条关键通路。

内皮素-1（ET-1）是一种强效的血管收缩剂和有丝分裂原，通过ETA受体介导多种生理和病理效应。司帕生坦能够选择性地阻断ETA受体，从而抑制ET-1引起的血管收缩和细胞增殖，减轻肾脏组织的损伤和纤维化。

血管紧张素II（Ang II）是肾素-血管紧张素系统（RAAS）的主要效应分子，通过AT1受体介导多种生物学效应，包括血管收缩、水钠潴留、炎症反应和细胞增殖等。司帕生坦作为AT1受体的拮抗剂，能够阻断Ang II的这些有害作用，保护肾脏功能。

司帕生坦主要用于治疗具有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者，以降低其蛋白尿水平。

IgA肾病是一种罕见的进行性肾脏疾病，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭，患者最终可能发展为肾衰竭或终末期肾脏疾病。多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植，给患者的生活带来了极大困扰。过去，IgA肾病的治疗药物主要以传统药物为主，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），但这些药物联合使用有较高的急性肾损伤（AKI）和高钾血症风险。

司帕生坦的出现为IgA肾病的治疗提供了新的选择。2023年2月，司帕生坦获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿。这些患者通常尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。司帕生坦通过同时阻断ETA受体和AT1受体，阻断了与IgA肾病进展相关的两条通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，从而减少蛋白尿。

临床试验结果显示，司帕生坦在治疗IgA肾病方面表现出色。例如，在3期PROTECT试验中，接受司帕生坦治疗的患者在治疗36周后蛋白尿平均降低了49.8%，而接受厄贝沙坦治疗的患者仅为15.1%。这一结果表明，司帕生坦在降低蛋白尿方面具有显著优势。

司帕生坦不仅能够有效降低IgA肾病患者的蛋白尿水平，还具有保护肾功能的潜力。通过阻断ETA受体和AT1受体，司帕生坦能够减轻肾脏组织的炎症反应、纤维化和硬化等病理改变，从而延缓肾功能的恶化。这对于IgA肾病患者来说尤为重要，因为该疾病会导致肾功能逐渐恶化，甚至发展为慢性肾衰竭。

蛋白尿是IgA肾病的一个重要临床表现，也是疾病进展的指标之一。通过减少蛋白尿的排泄，司帕生坦有望减缓疾病的发展和损伤，从而改善患者的生活质量。此外，司帕生坦的副作用相对较小，安全性较高，患者可以长期使用，这也有助于提高患者的生活质量。