米哚妥林在治疗急性髓性白血病中的疗效及研究进展

急性髓细胞白血病（AML）中，约有三分之一的患者会出现Fms相关酪氨酸激酶3（FLT3）突变，这种突变往往预示着不良的治疗预后。因此，FLT3作为治疗靶点，在AML的一线治疗和复发治疗中均受到了广泛关注。目前，米哚妥林（Midostaurin）作为唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的FLT3抑制剂，已在临床中展现出对FLT3突变AML患者的生存改善效果，特别是在与一线诱导治疗联合使用时。

米哚妥林在早期非白血病患者的临床试验中已证实其安全性，这为AML的二期临床试验奠定了基础。在一项针对20名FLT3-ITD或FLT3-D835Y突变的复发/难治性AML患者的研究中，患者接受了每日三次、每次75mg的米哚妥林治疗。结果显示，该药物具有较好的耐受性，主要副作用为胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻，其中65%的患者出现了1/2级胃肠道毒性。值得注意的是，有3名患者在特定情况下发生了致命的肺部事件。尽管如此，米哚妥林在治疗中仍展现出了一定的疗效，70%和30%的患者的外周血和骨髓母细胞分别减少了50%。然而，遗憾的是，没有患者达到完全缓解（CR），仅有1名患者达到部分缓解。

在随后的一项IIB期临床试验中，95名复发/难治性AML和骨髓增生异常综合征（MDS）的患者接受了米哚妥林单药治疗。结果显示，71%的FLT3突变型患者和42%的FLT3野生型患者的原始细胞有所减少。在42%的治疗患者中，原始细胞减少了50%以上。然而，治疗效果仍然有限，仅有1名患者达到部分缓解，没有患者达到CR或伴有不完全血液学恢复的CR（CRi），这表明米哚妥林作为单一治疗药物可能存在不足。

为了进一步提高治疗效果，研究人员探索了米哚妥林与其他药物的联合应用。在一项I/II期联合试验中，米哚妥林与低甲基化药物5-阿扎胞苷联合使用，在54名未治疗和复发/难治性AML以及高风险MDS患者中进行了测试。结果显示，总体缓解率达到了26%（其中1名患者达到CR，6名患者达到CRi，6名患者达到形态学无白血病状态MLFS，1名患者达到部分缓解）。中位缓解持续时间为20周，中位总生存期为22周。在之前未暴露于FLT3抑制剂的患者和未进行骨髓移植的患者中，观察到了更长的反应持续时间。这些研究结果表明，米哚妥林与其他药物的联合应用可能为AML患者提供更有效的治疗策略。