格拉吉布（Glasdegib）治疗白血病的疗效

2018年11月21日，食品药品监督管理局批准格拉吉布（Glasdegib） (DAURISMO，Pfizer Labs)与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合使用，用于75岁或以上或患有排除强化诱导化疗的合并症的新诊断急性髓细胞白血病(AML)患者。

该批准是基于一项多中心、开放标签、随机研究(BRIGHT AML 1003，NCT01546038 ),其中包括115名新诊断AML患者，他们至少符合以下标准之一:a)年龄75岁或以上，b)严重心脏病，c)东部合作肿瘤学小组基线绩效状态为2，或d)基线血清肌酐> 1.3 mg/dL。患者以2:1的比例随机接受格拉吉布(每日100 mg ),在28天周期的第1天至第10天皮下注射LDAC 20 mg(每日两次)( N=77)或在28天周期中接受LDAC单独治疗(N=38 ),直到疾病进展或不可接受的毒性。

疗效是根据总体存活率的改善(从随机分组到任何原因导致死亡的日期)来确定的。中位随访时间为20个月，格拉吉布 + LDAC组的中位生存期为8.3个月(95% CI: 4.4，12.2)，单用LDAC组为4.3个月(95% CI: 1.9，5.7)，HR为0.46 (95% CI: 0.30，0.71；p=0.0002)。

格拉吉布是hedgehog信号通路的一种强效选择性抑制剂，通过与平滑(SMO)受体结合发挥作用。hedgehog信号通路参与神经和皮肤干细胞的维持。在该途径中，特异性配体与跨膜受体patched (PTCH1)的结合允许转录调节因子GL11、GL12的激活，并通过SMO介导的信号传导调节基因表达。hedgehog途径的异常激活被认为与慢性髓细胞性白血病、髓母细胞瘤和基底细胞癌的发病机理有关，因为对该途径的修饰将产生过度增殖状态。

最常见的不良反应发生在≥ 20%的患者中，包括贫血、疲劳、出血、发热性中性粒细胞减少症、肌肉骨骼疼痛、恶心、水肿、血小板减少、呼吸困难、食欲下降、味觉障碍、粘膜炎、便秘和皮疹。

推荐的格拉吉布剂量为100毫克，每天一次。尚未对伴有严重肾功能损害或中重度肝功能损害的患者使用DAURISMO进行研究。

格拉吉布还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买，患者需要通过国外购买渠道购买格拉吉布。国外格拉吉布只有原研药，主要是辉瑞原研药，价格十分高昂，到达165000元左右。