艾伏尼布是如何起效的 作用原理是什么

艾伏尼布（依维替尼，Ivosidenib）是一种靶向治疗药物，其作用机制主要基于对异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的特异性抑制。IDH1是一种在三羧酸循环中起关键作用的代谢酶，正常情况下负责将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。然而，在某些肿瘤中，IDH1基因发生突变（如R132位点的突变），导致酶功能异常，使其不再催化正常的代谢反应，而是将异柠檬酸转化为一种致癌代谢物——2-羟基戊二酸（2-HG）。

2-HG的积累会干扰细胞的正常代谢和表观遗传调控。它竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括DNA和组蛋白去甲基化酶，从而导致细胞分化受阻并促进肿瘤的发生和发展。在急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、胆管癌等IDH1突变阳性的肿瘤中，2-HG的过度产生会维持肿瘤细胞的恶性表型，使其无法正常分化和凋亡。

艾伏尼布的作用原理正是通过选择性结合突变型IDH1，抑制其异常活性，从而减少2-HG的生成。当2-HG水平降低后，细胞的表观遗传学异常得到部分逆转，α-KG依赖性酶的活性得以恢复，促使肿瘤细胞重新获得分化的能力，并可能诱导其凋亡。这一机制使得艾伏尼布在IDH1突变的肿瘤治疗中表现出特异性，能够精准作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响相对较小。

在临床应用中，艾伏尼布通常以口服给药，每日一次，剂量为500mg。由于其靶向性强，相较于传统化疗药物，它的副作用相对可控，常见的不良反应包括疲劳、恶心、关节痛等，但严重毒性较少。目前，该药已获批用于IDH1突变阳性的AML、MDS和胆管癌患者，并在其他IDH1突变肿瘤（如胶质瘤）中探索其潜在疗效。

总的来说，艾伏尼布的作用机制体现了精准医学的理念，通过靶向肿瘤细胞的特定代谢异常，抑制致癌代谢物的产生，从而恢复细胞的正常分化功能。这一独特的机制为IDH1突变相关的恶性肿瘤提供了新的治疗策略，未来随着研究的深入，其应用范围可能进一步扩大。

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