索托拉西布的临床药理学

索托拉西布适用于治疗成年患者KRAS G12C-突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，由FDA批准的测试确定，至少接受过一次系统性治疗的患者。临床是根据其总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR )获得加速批准的。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。本文将为患者介绍索托拉西布的药理学内容。

作用机制：索托拉西布是KRASG12C的抑制剂，KRASG12C是KRAS RAS gt pase的肿瘤限制性突变致癌形式。索托拉西布与KRASG12C的独特半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在非活性状态，阻止下游信号传导，而不影响野生型KRAS。索托拉西布仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。索托拉西布在体外和体内抑制KRASG12C，具有最小的可检测脱靶活性。在小鼠肿瘤异种移植模型中，索托拉西布治疗导致肿瘤消退和生存期延长，并与KRAS G12C模型中的抗肿瘤免疫相关。

药效学：索托拉西布的暴露-反应关系和药效学反应的时间进程未知。心脏电生理学，在批准的推荐剂量下，索托拉西布不会导致QTc间期显著增加(> 20毫秒)。

药物动力学：

索托拉西布在健康受试者和KRAS G12C突变实体瘤(包括非小细胞肺癌)患者中的药代动力学特征已得到证实。索托拉西布在180 mg至960 mg(批准推荐剂量的0.19至1倍)每日一次的剂量范围内表现出非线性、时间依赖性的药代动力学，在稳态剂量下具有相似的全身暴露量(即AUC0-24h和Cmax)。在禁食条件下服用的薄膜衣片和预分散于水中的薄膜衣片的索托拉西全身暴露量相当。索托拉西布血浆浓度在22天内达到稳定状态。重复索托拉西布剂量后未观察到蓄积，平均蓄积比为0.56(变异系数(CV): 59%)。

吸收: 索托拉西布血药浓度达到峰值的中值时间为1小时。当960 mg 索托拉西布与高脂肪、高热量膳食(包含约800至1000卡路里，分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的热量为150、250和500至600卡路里)一起给予患者时，与禁食条件下给药相比，索托拉西布 AUC0-24h增加了25%。

分配: 稳定状态下的索托拉西布平均分布体积(Vd)为211 L (CV: 135%)。在体外，索托拉西布血浆蛋白结合率为89%。

淘汰: 索托拉西布的平均终末消除半衰期为5小时(标准差(SD): 2)。每天一次服用960 mg 索托拉西布时，索托拉西布稳态表观清除率为26.2 L/hr (CV: 76%)。

新陈代谢: 索托拉西布的主要代谢途径是与CYP3As的非酶结合和氧化代谢。 排泄 在单剂量放射性标记的索托拉西后，74%的剂量在粪便中回收(53%不变)，6% (1%不变)在尿液中回收。

以上就是索托拉西布的临床药理学内容。经查，索托拉西布不仅有原研药也有仿制药，患者自行选择。