塞尔帕替尼的作用机理

转染期间重排(RET)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含正常肾脏和神经系统发育所需的细胞外、跨膜和细胞内结构域。组成型RET激活主要通过染色体重排实现，产生二聚化结构域与3’RET酪氨酸激酶结构域的5’融合，如KIF5B-RET和CCDC6-RET，导致组成型二聚化和随后的自身磷酸化。组成型激活导致下游信号传导增加，并与肿瘤侵袭、迁移和增殖相关。塞尔帕替尼是一种直接RET激酶抑制剂，根据确切的RET基因型，其IC50值在0.92和67.8 nM之间。基于自然和诱导抗性突变和分子模型的信息表明，塞尔帕替尼通过与ATP竞争结合来直接抑制RET自磷酸化。810位的各种单个氨基酸突变抑制塞尔帕替尼结合，但不显著改变ATP结合，可能导致治疗失败。据报道，在临床相关浓度下，塞尔帕替尼还可抑制其他酪氨酸激酶受体，包括VEGFR1、VEGFR3、FGFR1、FGFR2和FGFR3。这些影响的重要性没有得到很好的研究。