博舒替尼（Bosutinib）的药理作用是什么

博舒替尼（Bosutinib）作为一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，在慢性髓性白血病（CML）的治疗中展现出独特的药理作用，其核心机制在于精准阻断异常信号传导通路，从而抑制白血病细胞的增殖与存活。

博舒替尼的主要作用靶点为BCR-ABL融合蛋白，该蛋白由费城染色体（Ph染色体）异常导致，是CML发病的关键驱动因素。BCR-ABL具有持续激活的酪氨酸激酶活性，能够触发骨髓细胞异常增殖，产生大量不成熟的白细胞。博舒替尼通过特异性结合BCR-ABL的活性位点，抑制其磷酸化过程，从而阻断下游信号传导，使白血病细胞失去增殖信号，进入凋亡程序。这一机制不仅针对新诊断的慢性期CML患者，对既往治疗耐药或不耐受的患者同样有效，尤其是因BCR-ABL基因扩增或激酶区域突变导致的伊马替尼耐药情况。

除BCR-ABL外，博舒替尼还具备抑制Src家族激酶（包括Src、Lyn、Hck）的活性。Src家族激酶在CML的进展中扮演重要角色，其过度激活可增强白血病细胞的侵袭性和存活能力。例如，在加速期或急变期CML中，Src家族激酶的活化常与疾病恶化相关。博舒替尼通过双重抑制BCR-ABL和Src家族激酶，形成多靶点协同作用，更全面地阻断白血病细胞的增殖与迁移信号。这种机制使其在应对复杂耐药情况时更具优势，例如对伊马替尼耐药且伴随Src家族激酶异常激活的患者，博舒替尼可同时抑制两条异常通路，恢复治疗敏感性。

博舒替尼的药理作用还体现在对肿瘤微环境的调控上。动物实验显示，该药物能够抑制表达BCR-ABL基因的髓性肿瘤生长，减少肿瘤负荷，并延长荷瘤小鼠的生存期。这一效应不仅源于直接杀伤白血病细胞，还与其调节免疫微环境、抑制血管生成等间接作用相关。例如，通过抑制Src家族激酶，博舒替尼可降低肿瘤相关巨噬细胞的浸润，削弱肿瘤的免疫逃逸能力。

在药物设计上，博舒替尼的分子结构使其能够与BCR-ABL的无活性及有活性构型结合，覆盖更广泛的突变类型。尽管其对T315I和V299L变异细胞无效，但对多数伊马替尼耐药突变（如Y253F、E255K、D276G）仍保持活性。此外，博舒替尼的次纳摩尔级亲和力使其在低浓度下即可发挥强效抑制作用，减少脱靶效应，降低不良反应风险。

博舒替尼通过多靶点协同抑制、调控肿瘤微环境及精准结合突变蛋白，为CML患者提供了从慢性期到急变期的全病程治疗选择，尤其为耐药或不耐受患者开辟了新的治疗路径。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB06616