达拉非尼的药代动力学特征

达拉非尼是一种白色至浅色固体，是由活性成分dabrafenib，以及非活性成分胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁红(E172)和二氧化钛(E171)组成。临床已研究了达拉非尼的药代动力学特征。

吸收：口服给药后，达到峰值血药浓度(Tmax)的中位时间为2小时。口服达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%。单次给药后，达拉非尼暴露量(Cmax和AUC)在12 mg至300 mg剂量范围内呈剂量成比例增加，但在每日重复给药两次后，增加量小于剂量成比例。在每天重复给药两次150 mg后，平均累积比为0.73，稳定状态下AUC的受试者间变异性(CV%)为38%。

食物的作用：与禁食状态相比，与高脂肪餐(约1000卡路里，58-75克脂肪，58克碳水化合物和33克蛋白质)同时服用达拉非尼可使Cmax降低51%，AUC降低31%，中位Tmax延迟3.6小时。

分布：达拉非尼 99.7%与人血浆蛋白结合。表观分布体积(Vc/F)为70.3 L。

消除：口服给药后，达拉非尼的平均终末半衰期为8小时。羟基-达拉非尼的终末半衰期(10小时)与达拉非尼相似，而羧基-和去甲基-达拉非尼代谢物的半衰期更长(21 - 22小时)。单次给药后，达拉非尼的表观清除率为17.0 L/h, 2周后，每天两次给药，清除率为34.4 L/h。

新陈代谢：达拉非尼的代谢主要由CYP2C8和CYP3A4介导，形成羟基-达拉非尼。羟基-达拉非尼经CYP3A4进一步氧化形成carboxy-dabrafenib，随后随胆汁和尿液排出。羧基-达拉非尼脱羧生成去甲基-达拉非尼；去甲基-达拉非尼可从肠道再吸收。去甲基-达拉非尼被CYP3A4进一步代谢为氧化代谢物。重复给药后，羟-、羧-和去甲基-达拉非尼的代谢物与亲本的平均AUC比分别为0.9、11和0.7。基于全身暴露、相对效力和药代动力学特性，羟-和去甲基-达拉非尼都可能有助于达拉非尼的临床活性。

排泄：粪便排泄是主要的清除途径，占放射性剂量的71%，而尿液排泄仅占总放射性代谢产物的23%。

特定的人群：年龄对达拉非尼药代动力学无影响。基于性别、体重和肾损害(eGFR 15 ~ 89 mL/min/1.73 m2)的药代动力学差异与临床无关。儿科患者，109例经单次或重复体重调整给药的儿科患者进行了达拉非尼的药代动力学评估，儿科患者在推荐体重调整剂量下的达拉非尼药代动力学暴露在成人患者的观察范围内。肝功能损害患者，在65例参与临床试验的轻度(胆红素≤ULN和AST > ULN或胆红素> 1x至1.5x ULN和任何AST)肝功能损害患者中，使用人群分析评估了达拉非尼的药代动力学。轻度肝功能损害对全身暴露于达拉非尼及其代谢产物没有影响。目前还没有关于中度(胆红素> 1.5倍至3倍ULN和任何AST)至重度(胆红素> 3倍至10倍ULN和任何AST)肝功能损害患者的数据。

据了解，达拉非尼已经通过药监局的批准在中国上市，并且可以进行医保报销。无法进行医保报销的患者，也可以从海外药房购买。