阿来替尼的毒副反应有哪些，应如何处理？

阿来替尼(alectinib)是一种口服激酶抑制剂，临床以硬胶囊的形式提供用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对克唑替尼有进展或不耐受。不过在用药期间，部分患者出现毒副反应，导致停药或减少用药剂量等情况出现。临床中患者用药阿来替尼的毒副反应有哪些，应如何处理呢？

一、肝毒性

在NP28761、NP28673和ALEX研究中，接受阿来替尼 600 mg BID剂量的405名患者中，有4.6%的患者出现AST高于正常上限(ULN) 5倍的升高，5.3%的患者出现ALT高于ULN 5倍的升高。3.7%的患者胆红素升高超过ULN的3倍。这些事件大多数(69%的肝转氨酶升高患者和68%的胆红素升高患者)发生在治疗的前3个月。6例患者因3 - 4级AST和/或ALT升高停用阿来替尼, 4例患者因3级胆红素升高停用阿来替尼。在临床试验中，阿来替尼治疗的患者中，ALT或AST同时升高大于或等于ULN的3倍，总胆红素同时升高大于或等于ULN的2倍，碱性磷酸酶正常，发生在不到1%的患者中。3例AST/ALT 3-4级升高的患者有药物性肝损伤(2例经肝活检证实)。

在治疗的前3个月，每2周监测肝功能检查，包括ALT、AST和总胆红素，然后根据临床指示每月检查一次，对转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测。根据药物不良反应的严重程度，停用阿来替尼。

二、间质性肺病(ILD)/肺炎

在NP28761、NP28673和ALEX研究中，3例(0.7%)使用阿来替尼治疗的患者发生了ILD/肺炎。其中1例(0.2%)为严重(3级)。

任何出现ILD/肺炎的呼吸道症状恶化(如呼吸困难、咳嗽和发烧)的患者应及时检查是否患有ILD/肺炎。诊断为ILD/肺炎的患者应立即停止阿来替尼治疗，如果没有发现其他潜在的ILD/肺炎原因，则永久停用阿来替尼。

三、肾功能损害

在NP28761、NP28673和ALEX研究中，8%的患者发生肾损害。≥3级肾损害发生率为1.7%，其中0.5%为致命事件。3.2%的患者需要对肾损害进行剂量调整。肾损害达到≥3级的中位时间为3.7个月(范围0.5至14.7个月)。

4级肾毒性患者永久停用阿来替尼。3级肾毒性停用阿来替尼，直到恢复到低于或等于1.5倍ULN，然后以减少剂量恢复。

四、心动过缓

阿来替尼可发生症状性心动过缓。NP28761、NP28673和ALEX研究报告了使用阿来替尼治疗的患者出现心动过缓的病例(8.6%)。在接受阿来替尼治疗的365名患者中，有18%的人的心率低于每分钟50次(bpm)。

定期监测心率和血压。在无症状心动过缓的情况下，不需要调整剂量。在没有生命危险的症状性心动过缓的情况下，停用阿来替尼，直到恢复到无症状性心动过缓或心率为60 bpm或以上，并评估已知会导致心动过缓的伴随药物，以及抗高血压药物。如果由于伴随药物，恢复到无症状心动过缓或心率为60 bpm或以上时，应减少剂量恢复阿来替尼，并根据临床指示进行频繁监测。如果复发，永久停用阿来替尼。如果没有发现有副作用的伴随药物，在出现危及生命的心动过缓的情况下，永久停用阿来替尼。

五、严重肌痛和磷酸肌酸激酶(CPK)升高

在NP28761、NP28673和ALEX研究中，26%的患者出现肌痛或肌肉骨骼疼痛。3级肌痛/肌肉骨骼疼痛的发生率为0.7%。0.5%的患者需要调整肌痛/肌肉骨骼疼痛的剂量。在NP28761、NP28673和ALEX研究中获得CPK实验室数据的347例患者中，41%的患者出现CPK升高。CPK 3级升高的发生率为4.0%。中位时间到3级CPK升高为14天(四分位数范围13-28天)。3.2%的患者因CPK升高而改变剂量。

建议患者报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力。在治疗的第一个月，每2周评估一次CPK水平，并根据患者报告症状的临床指示进行评估。根据CPK升高的严重程度，停用阿来替尼，然后恢复或减少剂量。

六、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，当孕妇服用阿来替尼时，会导致胎儿损伤。在器官形成期对怀孕大鼠和兔子施用阿来替尼导致胚胎-胎儿毒性和流产(母体毒性剂量),暴露量约为每天两次服用阿来替尼600 mg的人类中观察到的暴露量的2.7倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

建议有生殖能力的女性在接受阿来替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

据了解，阿来替尼已经在中国上市并成功进入医保报销范围内，患者可以购买。此外，阿来替尼在海外还售有仿制药，孟加拉珠峰制药生产的规格为150mg*56粒的价格在2700人民币左右，患者也可以考虑使用。