布加替尼/布格替尼(安伯瑞)出现耐药后该怎么处理

布加替尼/布格替尼(Brigatinib ，商品名安伯瑞)是一种二代ALK抑制剂，用于治疗其他治疗方法失败后已扩散至身体其他部位的转移性非小细胞肺癌。与所有靶向药物一样，布加替尼在长期使用后可能出现耐药，导致疾病进展。耐药后的处理需要明确耐药机制、评估进展模式并制定个体化后续治疗方案。本文从耐药确认与评估、耐药机制检测及后续治疗策略三个方面进行介绍。

耐药确认与进展模式评估
当患者在使用布加替尼期间出现新发症状、原有症状加重或常规影像学检查提示肿瘤增大或新病灶出现时，应怀疑耐药。医生会根据影像学评估确认疾病进展。根据进展模式，可分为三种情况。一是缓慢进展，即单个或少数病灶缓慢增大，整体病情可控。二是快速进展，即多个病灶显著增大或出现多个新转移灶。三是仅中枢神经系统进展，即颅外病灶稳定但脑内出现新病灶或原有脑转移灶增大。不同进展模式的后续处理策略有所不同。

耐药机制检测
在确认疾病进展后，建议进行再次活检（组织活检或液体活检）以明确耐药机制。布加替尼耐药的分子机制主要包括两类。一是ALK依赖性耐药，即ALK激酶结构域出现新突变，如G1202R、L1196M、G1202R/L1196M复合突变、E1210K、D1203N等。这些突变可能降低布加替尼的结合亲和力。二是ALK非依赖性耐药，即旁路信号通路激活，如EGFR、MET、KRAS、PI3K-AKT或RAS-MEK-ERK通路的异常活化，或肿瘤表型转化（如向小细胞肺癌转化）。明确耐药机制有助于选择最有效的后续治疗。

后续治疗策略
根据进展模式和耐药机制，后续处理方案包括以下几种。对于缓慢进展且患者一般状况良好者，可考虑继续使用布加替尼联合局部治疗（如立体定向放疗处理进展病灶），或参加新型ALK抑制剂的临床试验。对于快速进展或广泛进展者，应停用布加替尼，根据耐药机制选择后续方案。若检测出ALK依赖性耐药突变（如G1202R），洛拉替尼（三代ALK抑制剂）可能有效。若无ALK依赖性耐药，则需考虑含铂双药化疗、化疗联合免疫治疗或化疗联合抗血管生成治疗。对于仅中枢神经系统进展者，可继续使用布加替尼并联合脑部放疗（全脑放疗或立体定向放疗），或换用血脑屏障穿透能力更强的洛拉替尼。在所有情况下，患者不应自行停药或换药，应在医生指导下完成耐药机制检测并制定个体化治疗方案。

关键词标签：布加替尼、布格替尼、安伯瑞、Brigatinib、ALK抑制剂、耐药、非小细胞肺癌、耐药机制、再次活检、洛拉替尼

参考资料：https://www.alunbrig.com/sites/default/files/2022-10/patient-information.pdf