吉瑞替尼(Gilteritinib)维奈克拉

2021年1月31日，吉瑞替尼在中国上市，吉瑞替尼属于激酶抑制剂类药物。它通过阻断某种自然产生的物质的作用来发挥作用，这种物质可能是帮助癌细胞繁殖所必需的。吉瑞替尼用于治疗某种类型的急性髓细胞白血病(AML ),该白血病在用其他化疗药物治疗后恶化或复发。

吉瑞替尼只能通过处方获得，治疗应由在使用癌症药物方面经验丰富的医生开始和监督。吉瑞替尼以片剂(40毫克)的形式提供。建议的起始剂量为每天一次三片，4周后可根据患者的反应增加至每天一次五片。只要患者从中受益，治疗就应该持续。如果出现某些副作用，医生可能会决定减少剂量或间歇或完全停止治疗，所以吉瑞替尼的服用时间会根据患者的体制和病情的不同而有所不同的。

吉瑞替尼是一种口服生物可利用的受体抑制剂酪氨酸激酶类FMS酪氨酸激酶3(FLT 3；STK1FLK2)、AXL(UFO；JTK11)、间变性淋巴瘤激酶(ALK；CD246)和白细胞受体酪氨酸激酶(LTK)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，吉瑞替尼结合并抑制野生型和突变型FLT3、AXL、ALK和LTK。这可能导致FLT3-、AXL-、ALK-和RTKs介导的信号转导通路的抑制，以及过度表达这些RTK的癌细胞增殖的减少。FLT3、AXL、ALK和LTK在多种癌细胞类型中过表达或突变，在肿瘤细胞生长和存活中起关键作用。

与标准挽救化疗相比，FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）金边替尼可提高复发/难治（R/R）FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的生存率；然而，单剂TKI治疗无效，长期生存率仍然很低。与诱导细胞凋亡的药物联合治疗可增强对和WT克隆的细胞毒性，并可能延迟或预防耐药性。临床前数据表明，维奈克拉与FLT3酪氨酸激酶抑制剂的组合具有高度协同作用，维奈克拉对BCL-2的抑制直接触发细胞凋亡，这可能有助于克服FLT3靶向治疗的耐药性。因此，我们试图确定维奈克拉联合吉瑞替尼在R/R AML中的安全性和活性。

这是一项多中心、开放标签、1b期临床试验（NCT03625505），评估了维奈克拉联合吉瑞替尼治疗复发或难治性（R/R）AML患者的安全性和有效性。患者必须具有R/R AML和东部协作肿瘤组（ECOG）0-2的表现状态。在这里，我们提供了野生型（WT）或突变FLT3患者的数据，这些患者每天服用400mg维奈克拉和80mg或120mg吉瑞替尼，来自研究的剂量递增部分。出于研究目的，吉瑞替尼单独给药一天。第二天开始服用维奈克拉，为期三天，剂量从100毫克增加到200毫克至400毫克；此后，在28天的周期内每天给药每种药物的目标剂量，除非缩短维奈克拉以恢复细胞减少。对于不良事件（AE），允许同时中断维奈克拉或两种药物。

数据截止日期为2019年7月10日。在15名入组和接受治疗的患者中，5名患者患有WT FLT3，10名患者患有突变FLT3（8名ITD，1名TKD，一名两者均纳入ITD组）。所有患者的中位年龄为58岁（范围：23-81岁）。WT或突变FLT3患者的治疗前中位数均为2.0，治疗前中位数分别为2-4和1-4。6名（60%）FLT3突变患者之前接受过FLT3阻断TKI（其中2名同时接受了米索他林和索拉非尼），5名（50%）之前接受过干细胞移植（SCT）。所有WT FLT3患者均未出现FLT3抑制剂，其中一名患者曾接受干细胞移植。所有患者中≥3级的关键治疗紧急事件为：发热性中性粒细胞减少症（47%）、贫血（27%）、血小板减少症（7%）和中性粒细胞下降症（7%。一名接受80mg吉瑞替尼的患者出现了方案规定的剂量限制毒性，即持续的中性粒细胞减少，一名接受120mg吉瑞替尼的患者在分析时仍在方案规定的计数恢复期内。七名（47%）患者出现静脉曲张中断，大多数是由于中性粒细胞减少；3例（20%）患者出现了吉瑞替尼中断。未观察到肿瘤溶解综合征病例。药代动力学研究显示，药物水平与每种药物单独使用时观察到的药物水平相当。关键疗效结果如表所示。50%的突变FLT3患者达到CRc，另有40%的患者达到形态学无白血病状态，ORR为90%（9/10）。WT FLT3患者的ORR为20%（1/5）。0-32); 该患者具有WT FLT3。在实现CRc的5名患者中，2名患者在记录CRi后复发（分别为2.6个月和1.6个月）。患者监测正在进行中，扩大队列的登记也已开始（FLT3突变患者用400 mg 维奈克拉加120 mg吉瑞替尼治疗）。

目前吉瑞替尼已经在国内上市，有需要的患者可以在中国的医院药房进行购买，目前国内上市的吉瑞替尼是Astellas Pharma研发的原研药，规格为40mg*42片，价格为69600元。国内价格较为昂贵，据了解，国内吉瑞替尼原研药是全球原研药中价格最便宜的，需要吉瑞替尼原研药的患者可以直接从国内进行购买。吉瑞替尼目前有相关防止版本来自老挝南塔金象药厂，规格为40mg*90片的价格为5500元，仿制药和原研药的药物成分一样，性价比更高，患者反馈也是不错的。