普拉替尼(Pralsetinib)作用机制

2020年9月4日，普拉替尼被美国FDA批准上市，是一种激酶抑制剂。普拉替尼的作用机制是作为转染期间重排(RET)抑制剂。

转染期间重排(RET)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域，其活性是正常肾脏和神经系统发育所必需的。组成型RET激活是通过染色体重排产生可二聚化结构域的5’融合到3’来实现的浸水使柔软酪氨酸激酶结构域导致组成型二聚化和随后的自身磷酸化；最常见的融合是KIF5B-RET和CCDC6-RET，尽管据报道有超过35个基因与浸水使柔软。组成型激活导致下游信号增加，并与肿瘤侵袭、迁移和增殖相关。

普拉替尼(以前称为BLU-667)是通过筛选超过10，000种不可知设计的激酶抑制剂，然后进行广泛的化学修饰以改善其性质而开发的。普拉替尼显示在试管内集成电路50WT RET以及几种突变形式(包括CCDC6-RET)的值在0.3-0.4 nmol/L的范围内，并且对RET激酶的选择性比测试的371种激酶的96%高100倍。正是这种对RET激酶的特异性抑制与患者的抗肿瘤活性和临床益处相关。

尽管对RET的选择性高于其他激酶，但据报道普拉替尼在临床相关浓度下抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1-2。这些发现的意义仍不确定。