曲美替尼（Trametinib）片

曲美替尼（Trametinib）是一种口服生物可利用的促分裂原激活的细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2抑制剂，可以抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长在试管内和在活生物体内，通常与BRAF抑制剂dabrafenib联合使用。在BRAF突变型结直肠癌中，诱导EGFR介导的MAPK通路重新激活被认为是对BRAF抑制剂产生内在耐药性的一种机制。

曲美替尼是一种可逆的、高选择性的MEK1和MEK2的变构抑制剂，通过以高亲和力结合未磷酸化的MEK1和MEK2，曲马替尼阻断了MEKs的催化活性。在患有实体瘤和BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤的患者中，在单剂量和多剂量后表征了曲美替尼的药代动力学。在每日服用0.125毫克(批准的推荐成人剂量的0.0625倍)至4毫克(批准的推荐成人剂量的2倍)的美KINIST片剂后，两组患者均接受了治疗最大且AUC随剂量成比例增加。AUC和C的受试者间差异最大稳态时分别为22%和28%。在一项专门研究中，对32名患者进行了曲美替尼的心率校正QT (QTc)延长潜力评估，这些患者在第1天接受安慰剂，在第2-14天每天一次接受美KINIST片剂2mg，然后在第15天接受曲美替尼片剂3 mg。研究中未检测到临床相关的QTc延长。曲美替尼达到峰值血浆浓度的中值时间(T最大)是给药后1.5小时。美KINIST片剂的平均绝对生物利用度为72%,口服溶液的平均绝对生物利用度为81%。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)途径，也称为RAS-RAF-MEK-ERK途径，激活细胞表面受体和细胞内下游信号分子的级联反应。激活的RAS蛋白激活RAF，一种激活其他下游蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶，如促分裂原激活的细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2，激活ERK，ERK作用于几种靶蛋白和调节细胞增殖、分化、存活和生长的核转录因子。ARAF、BRAF和CRAF是在人类中发现的RAF的三种亚型。特别是，已知的BRAF是黑色素瘤中最关键的激活剂。某些癌症，如黑色素瘤，与BRAF突变有关，一项研究表明，约50%的黑色素瘤肿瘤中的BRAF是突变的。5BRAF V600E和V600K突变占BRAF突变的95%。这些BRAF突变导致RAS-RAF-MEK-ERK途径的组成型激活，可能会导致肿瘤细胞增殖和存活失调。

曲美替尼原研药已经在国内上市，并且纳入医保范围，其价格较为昂贵，规格2mg*30片的价格在1-2万人民币左右，不同地区的报销比例不同，价格也存在差异，对于经济负担较重的家庭，可能会增加其压力。曲美替尼在海外上市的原研药，规格2mg*30片的价格在8千人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。在海外一些国家生产的仿制药价格较为便宜，国外生产的仿制药与国内出售的原研药药物成分基本一致，老挝药厂生产的规格2mg*30片的价格在3千人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。