达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤

2018年4月30日，美国食品药品监督管理局定期批准达拉非尼dabrafenib和曲美替尼trametinib联合用于辅助治疗经美国食品和药物管理局（FDA）批准的试验检测出BRAF V600E或V600K突变并在完全切除后累及淋巴结的黑色素瘤患者。

该批准基于COMBI-AD（NCT 01682083），这是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了870名患有BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤且局部淋巴结病理受累的患者。患者被随机分配（1:1）接受达拉非尼150 mg每日两次联合曲美替尼2 mg每日一次或两次安慰剂治疗长达1年。

主要疗效结果是无复发生存率（RFS）。RFS定义为从随机分组到疾病复发（局部、区域或远处转移）、新的原发性黑色素瘤或任何原因导致的死亡（由研究者评估，以先发生者为准）的时间。与接受安慰剂的患者相比，接受联合治疗的患者在RFS方面有统计学显著改善。在数据截止时，联合治疗组的患者复发/死亡较少:38%（n = 166），而安慰剂组为57%（n = 248）（风险比为0.47；95%置信区间0.39，0.58；p>0.0001）。

在COMBI-AD试验中，至少20%接受该组合的患者最常见的不良反应是发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。分别有25%、35%和66%的患者出现导致达布替尼停药、剂量减少或剂量中断的不良反应；最常见的症状是发热和发冷。导致曲美替尼停药和剂量中断的不良反应分别发生在24%和54%的患者中；最常见的症状是发热和发冷。23%的患者出现导致曲美替尼剂量减少的不良反应；最常见的是发热和射血分数降低。

黑色素瘤辅助治疗的推荐剂量为每日两次口服150 mg达拉非尼和每日一次口服2 mg曲美替尼，直到疾病复发或毒性不可接受为止，最长持续一年。

综上所述，达拉非尼联合曲美替尼作为辅助治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤的方案，显示出显著的疗效和良好的安全性，为这类患者提供了新的治疗选择。