达拉非尼联合曲美替尼加速治疗带有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤

2022年6月22日，美国食品药品监督管理局加速批准达拉非尼（Tafinlar，诺华）与曲美替尼（Mekinist，诺华）联合用于治疗年龄≥ 6岁的患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展且没有令人满意的替代治疗方案。达拉非尼联合曲美替尼不适用于结直肠癌患者，因为已知其对BRAF抑制存在固有耐药性。达拉非尼不适用于野生型BRAF实体瘤患者。

对来自开放标签多队列试验BRF 117019（NCT 02034110）和NCI匹配试验（NCT02465060）的131名成人患者、来自ctmt 212 x 2101（NCT 02124772）的36名儿童患者进行了安全性和有效性评估，并得到了COMBI-d、COMBI-v和BRF113928结果的支持（黑色素瘤和肺癌研究已在产品标签中说明）。研究BRF117019招募了患有BRAF V600E突变阳性特异性实体瘤的患者，包括高级别神经胶质瘤（HGG）、胆道癌、低级别神经胶质瘤（LGG）、小肠腺癌、胃肠间质瘤和间变性甲状腺癌（ATC）。NCI匹配子方案H纳入了患有BRAF V600E突变阳性实体瘤的成年患者，但黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者除外。研究CTMT212X2101的C和D部分招募了36名患有BRAF V600难治性或复发性LGG或HGG的儿科患者。这些研究的主要疗效结果指标是使用标准缓解标准的总体缓解率（ORR）。在131名成年患者中，共有54名患者（41%，95%置信区间:33，50）出现了客观缓解。这些研究招募了24种肿瘤类型的患者，包括LGG和HGG的不同亚型。在代表性最高的肿瘤类型中，胆道癌的ORR为46%（95% CI:31，61），高级别胶质瘤（合并）的ORR为33%（95% CI:20，48），低级别胶质瘤（合并）的ORR为50%（95% CI:23，77）。对于36名儿童患者，ORR为25%（95%置信区间:12，42）；78%的患者DOR个月，44%的患者DOR≥24个月。

成人患者中最常见的（≥20%）不良反应为发热、疲劳、恶心、皮疹、寒战、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。

儿科患者最常见的（≥20%）不良反应为发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。

成人患者的推荐达拉非尼剂量为150 mg（两粒75 mg胶囊），每日两次口服，同时每日一次口服曲美替尼2 mg。儿童患者的达拉非尼和曲美替尼的推荐剂量基于体重。体重小于26 kg的患者的推荐剂量尚未确定。