劳拉替尼/洛拉替尼:癌症治疗的最佳选择?

作者:药纷享医学部王禾

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发布时间:2024-09-10

劳拉替尼,或称洛拉替尼(Lorlatinib),是近年来引入癌症治疗领域的一种革命性药物,作为第三代大环ALK/ROS1抑制剂,以其独特的化学结构和出色的疗效备受瞩目。这款药物由全球知名的辉瑞公司开发,已经在临床试验中展现出令人印象深刻的抗肿瘤效果,并且对ALK+-非小细胞肺癌患者具有显著的疗效。

劳拉替尼以其高选择性ALK/ROS1抑制能力而脱颖而出。它不仅能通过口服方式有效施用,还是一种ATP竞争性的中枢神经系统(CNS)渗透剂和可逆抑制剂。这意味着劳拉替尼能够深入肿瘤组织,直接作用于癌细胞,同时其强大的CNS穿透能力也使其能够对脑转移灶进行有效治疗。

与其他已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相比,如克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼,劳拉替尼在抑制ALK和ROS1方面表现出更卓越的效果。特别值得一提的是,即使在面对多种耐药突变时,劳拉替尼仍能保持其显著的抗肿瘤活性。

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目前,劳拉替尼正处于I/II期临床试验阶段(NCT01970865),该试验正在广泛招募ALK+/ROS1+非小细胞肺癌患者,无论他们是否患有中枢神经系统转移,或是TKI初治患者,还是在接受一次或两次TKI治疗后病情出现进展的患者。近期的研究报告进一步证实了劳拉替尼在晚期ALK+/ROS 1+-非小细胞肺癌患者中的安全性和疗效。

劳拉替尼的独特之处在于它对第一代和第二代ALK抑制剂的所有已知耐药突变株均有效。尽管克唑替尼在脑转移复发患者中对塞瑞替尼和阿来替尼的CNS活性有所报告,但在CNS进展的复发患者中,CNS活性仍然是一个常见问题。因此,劳拉替尼的开发成为了一个重要的突破,它结合了中枢神经系统暴露或增加中枢神经系统的结果,并且与克唑替尼相比,具有更广泛的ALK效力。

劳拉替尼作为一种新型大环抑制剂,对所有已知的耐药ALK突变体都具有抑制作用,并且经过优化以增强脑渗透能力,因此能够轻松穿过血脑屏障(BBB),达到治疗性中枢神经系统药物浓度。在设计过程中,为了增强BBB和细胞穿透特性,还特别考虑了过表达P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的细胞系中的低流出等因素。

患者服用劳拉替尼后,它能够迅速结合并抑制ALK和ROS1激酶,从而破坏这些激酶介导的信号通路。这一机制有效地抑制了ALK/ROS1过表达的肿瘤细胞生长。此外,劳拉替尼还已被证明具有增值的ROS1激酶活性,这使得它在治疗ROS1融合阳性癌症方面也具有广阔的应用前景。

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