艾伏尼布的作用机理

艾伏尼布是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)的小分子抑制剂，异柠檬酸脱氢酶-1是一种在某些形式的白血病和淋巴瘤中重排和突变的酶。IDH1将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)，这是羧酸循环中的一种正常代谢物。IDH1突变导致D-2-羟基戊二酸(D-2HG)的积累，这是一种结构上类似于α-KG的肿瘤代谢物。D-2HG抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，它们在组蛋白和DNA去甲基化以及其他细胞过程中发挥作用。抑制这些酶会导致组蛋白和DNA超甲基化，并阻断细胞分化，包括造血分化。组蛋白超甲基化后，甲基化敏感绝缘体无法调节癌基因的激活。过量的D-2HG最终会干扰细胞代谢，并改变对肿瘤发生的表观遗传调节。与野生型酶相比，艾伏尼布在更低的浓度下抑制突变型IDH1。它以R132位的基因突变为目标，其中R132H和R132C是最常见的突变。在id h1突变型AML的小鼠异种移植模型中，艾伏尼布以剂量依赖的方式降低D-2HG水平，并在体外和体内诱导骨髓分化。艾伏尼布抑制组蛋白去甲基化酶，恢复正常甲基化条件，以促进细胞分化和癌基因调节。