哌柏西利/帕博西林（Palbociclib）胃癌

哌柏西利/帕博西林（Palbociclib）是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)的有效且高度选择性的抑制剂，于2015年由美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期乳腺癌。此外，越来越多的证据表明，帕博西林还在多种癌症类型的治疗中发挥重要作用，大多数GC患者在晚期被诊断，并且通常显示广泛的肿瘤浸润和远处淋巴结转移。晚期胃癌患者的总体5年生存率< 10%，因此，迫切需要找到治疗胃癌的新药和治疗靶点。在目前的研究中，帕博西林通过抑制GC细胞中的Notch途径来抑制增殖并诱导衰老、细胞周期停滞和凋亡。

细胞分裂取决于细胞周期，细胞周期由CDKs。细胞周期蛋白D与CDK4和CDK6的相互作用促进了视网膜母细胞瘤基因产物的磷酸化，从而导致细胞周期从G。1相位到S相位。目前对作为癌症治疗靶点的CDK6和密切相关的CDK4激酶有很大兴趣。先前的一项研究报道，帕博西林是一种高选择性的CDK4/6抑制剂，可以阻断G1到细胞周期的S期。本研究也证实了帕博西林可以抑制细胞增殖并诱导细胞周期停滞在G1以剂量依赖性方式在GC细胞中相。

此外，先前的研究也表明，帕博西林可通过介导肿瘤细胞凋亡。一些患者已经报道了帕博西林可以通过上调Caspase-3和下调Bcl-xl来触发细胞凋亡。本研究表明，帕博西林可能以剂量依赖的方式促进胃癌细胞凋亡。此外，帕博西林降低Bcl-2的表达，增加Bax和Caspase-3的表达，这是一个新的发现，与Min的研究形成对比以及其他人 。

细胞衰老对癌症的发展起着重要作用，并代表了另一种细胞内肿瘤抑制机制。有证据表明，细胞衰老与几个基因的诱导有关，包括p16、p21和p53。先前的研究已经证实，帕博西林可以在几种类型的癌症中诱导细胞衰老，包括肝细胞癌、乳腺癌、肺癌和神经胶质瘤。在本研究中，SA-β-gal染色结果表明，帕博西林以剂量依赖的方式促进GC细胞衰老。此外，western blot结果还显示帕博西林增加了GC细胞中p16、p21和p53的表达水平，进一步证实了帕博西林可以促进GC细胞衰老。

在哺乳动物中，Notch通路由四种Notch受体(Notch 1-4)和五种配体(δ样配体(DLL) 1、DLL3、DLL4、Jagged-1和Jagged-2)介导。当这些配体之一与Notch受体结合时，Notch途径被激活。一旦Notch途径被激活，Notch受体被切割，Notch细胞内结构域(NICD)移位到细胞核中以调节下游靶基因，例如Hes1(33).先前的研究表明，在小鼠或人类T细胞急性淋巴细胞白血病。Notch通路通过调节增殖、细胞周期、凋亡、分化、衰老和转移，在多种癌症类型中起致癌作用，包括肝细胞癌、神经胶质瘤和乳腺癌。Hibdon以及其他人已经表明Notch途径的激活可以促进GC细胞的增殖。此外，Notch1和Notch2信号传导对于小鼠和人胃组织中的胃干细胞增殖是必需的。在目前的研究中，帕博西林通过抑制AGS和HGC-27细胞中的Notch途径，显著抑制增殖并诱导衰老、细胞周期停滞和凋亡，这突出了帕博西林在GC中的新调节机制，这与以前的研究形成对比。当前研究的一个局限是健康的细胞系没有用作对照。此外，需要额外的研究来确定帕博西林是否在其他GC细胞系中产生相同的效果。

总之，本研究表明帕博西林能抑制胃癌细胞的增殖，诱导衰老、细胞周期阻滞和凋亡。此外，帕博西林的肿瘤抑制机制可能与GC中Notch通路的抑制有关。通过揭示帕博西林调节胃癌Notch通路的新机制，本文的发现不仅为帕博西林的抗癌机制增加了更多的数据，也为胃癌的治疗提供了另一种选择。患者一定要在医生的指导下进行用药，避免盲目用药。