Sunlenca (lenacapavir)作用机制

lenacapavir与其他药物一起用于治疗感染人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的成人，这种病毒会导致获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)。当病毒对其他治疗方法产生耐药性时，可使用lenacapavir进行治疗。

HIV-1在其复制周期中选择各种宿主因子，包括宿主细胞进入、核整合、复制和病毒体装配。在最初与宿主细胞膜融合后，病毒衣壳被释放到宿主细胞质中。衣壳包含大约250个六聚体和正好12个五聚体，每个由单体衣壳蛋白(CA)组成。每个CA单体都有一个N-末端和C-末端结构域(NTD/CTD ),并为宿主细胞机制提供一个相互作用的表面。在装配的多聚体中，CA单体之间存在几个重要的蛋白质-蛋白质相互作用界面；这些蛋白质的结合常数对于组装的多聚体来说比单个衣壳单体低得多。为了促进HIV-1基因组整合，衣壳必须穿过核膜，为此它利用核孔复合体(NPC)。对衣壳核进入至关重要并直接与衣壳结合的两种宿主蛋白是裂解和聚腺苷酸化特异性因子亚单位6 (CPSF6)和核孔蛋白153 (Nup153，一种存在于复合物核质表面的NPC蛋白)。两种蛋白质结合在一起苯基丙氨酸-甘氨酸多聚体CA装配体中相邻CA单体的NTD和CTD之间的结合口袋。

lenacapavir含有二氟苄基环，其占据与CPSF6/Nup153相同的结合口袋，在重叠结构中与CPSF6中的F321和Nup153中的F1417的苄基重叠。与CA六聚体结合的lenacapavir的晶体结构揭示了六个来那lenacapavir与每个六聚体结合，建立了广泛的疏水相互作用、两个阳离子-π相互作用和七个氢债券，联系约20002埋藏的蛋白质表面积。因此，lenacapavir的强结合竞争性地中断了衣壳与CPSF6和Nup153的相互作用。在多种细胞系中的体外HIV-1复制抑制实验显示EC50约12-314 pM的值，对早期步骤比对后期步骤更有效。在非常低的浓度下(0.5 nM)，来那卡帕韦抑制病毒核进入，而在更高的浓度下(5-50 nM)，它另外抑制病毒DNA合成和逆转录。

由于CPSF6和Nup153对于核进入是必需的，很可能lenacapavir结合抑制这些相互作用并阻断衣壳核进入。除了阻断与宿主细胞因子的相互作用外，来那卡帕韦可能还有其他作用。Lenacapavir增加了CA组装的速率和程度，显著延长了组装的CA结构的寿命，甚至在高盐浓度下，并改变了组装的衣壳形态。稳定浓度约为1:1，非常接近观察到的分离的CA六聚体的结合化学计量。进一步的分析表明，lenacapavir结合改变了六聚体内部和之间的相互作用，改变了所得装配体的结构和稳定性。HIV-1在不断增加浓度的lenacapavir中的连续传代导致主要耐药突变Q67H和N74D的出现，这些突变对其他抗逆转录病毒药物仍然敏感。延长传代导致了L56I、M66I、K70N、N74S和T107N的额外突变。所有已鉴定的抗性突变都定位于lenacapavir结合位点，除Q67H变异体外，所有变异体都表现出复制能力降低(体外)。其他研究表明，在与其他抗逆转录病毒药物耐药或自然发生的多态性相关的变异体中，没有lenacapavir耐药，这表明在联合治疗中交叉耐药的可能性非常低。

lenacapavir是2022年12月22日被美国FDA批准上市的药物，上市时间较短，目前可能较难获得lenacapavir，如果您有lenacapavir方面的需要可以随时咨询我们，可以获得第一时间的lenacapavir信息。