老挝元素制药生产的劳拉替尼(lorlatinib)注意事项

劳拉替尼LORBRENA (lorlatinib)适用于治疗转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）成年患者，其肿瘤经 FDA 批准的测试检测为间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）阳性。老挝元素生产的lorlacare是美国辉瑞药业研发的劳拉替尼的仿制版本。

我们可以了解一下原研版劳拉替尼的注意事项：

1、伴随使用强 CYP3A 诱导剂严重肝毒性的风险

12 名接受单剂量 LORBRENA 和每日多次剂量利福平（一种强 CYP3A 诱导剂）的健康受试者中有 10 名发生严重肝毒性。50% 的受试者发生 4 级丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高，33% 的受试者发生 3 级 ALT 或 AST 升高，8% 的受试者发生 2 级 ALT 或 AST 升高。ALT 或 AST 升高发生在 3 天内，并在中位 15 天（7 至 34 天）后恢复到正常范围内；在有 3 或 4 级 ALT 或 AST 升高受试者中恢复中位时间为 18 天和在有 2 级 ALT 或 AST 升高受试者中为 7 天。

LORBRENA 禁用于服用强 CYP3A 诱导剂的患者。在开始 LORBRENA 之前，停止强 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期的强 CYP3A 诱导剂。

2、对中枢神经系统的影响

接受 LORBRENA 治疗的患者可能会出现广泛的中枢神经系统（CNS）效应。这些包括癫痫发作、精神病效应和认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠的变化。总体而言，在临床试验中每天一次接受 100 mg LORBRENA 的 476 名患者中有 52% 发生了 CNS 效应。 476 名患者中有 28% 出现认知影响；这些事件中有 2.9% 是严重的（3 级或 4 级）。21% 的患者出现情绪影响；这些事件中有 1.7% 是严重的。11% 的患者出现语言障碍；这些事件中有 0.6% 是严重的。7% 的患者出现精神症状；这些事件中有 0.6% 是严重的。1.3%的患者出现精神状态改变；这些事件中有 1.1% 是严重的。1.9% 的患者出现癫痫发作，有时伴有其他神经系统发现。12% 的患者出现睡眠影响。首次出现任何 CNS 效应的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。总体而言，2.1% 的患者需要永久停用 LORBRENA 以达到中枢神经系统的效果；10% 需要暂时停药，8% 需要减少剂量。根据严重程度停止并以相同剂量或减少剂量恢复或永久停用 LORBRENA 。

3、高脂血症

接受 LORBRENA 的患者可能会出现血清胆固醇和甘油三酯的升高。在每天接受 100 mg LORBRENA 的 476 名患者中，18% 发生总胆固醇 3 级或 4 级升高，19% 发生甘油三酯 3 级或 4 级升高。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间均为 15 天。在研究 B7461001 和研究 B7461006 中，大约 4% 和 7% 的患者需要暂时停药，1% 和 3% 的患者因胆固醇和甘油三酯升高而需要减少 LORBRENA 的剂量。83% 的患者需要开始使用降脂药物，开始使用此类药物的中位时间为 17 天。

高脂血症患者开始或增加降脂药的剂量。在开始 LORBRENA 之前、开始 LORBRENA 后 1 个月和 2 个月以及此后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。首次出现时停用并恢复相同剂量；根据严重程度以相同或减少的 LORBRENA 剂量恢复复发。

4、 房室传导阻滞

接受 LORBRENA 的患者可能会出现 PR 间期延长和房室（AV）阻滞[见不良反应（6.1），临床药理学（12.2） ]。在每天一次接受 100 mg LORBRENA 并进行基线心电图（ ECG ）检查的 476 名患者中，1.9% 的患者经历了 AV 传导阻滞，0.2% 的患者经历了 3 级 AV 传导阻滞并接受了起搏器植入。

在启动 LORBRENA 之前监测心电图，此后定期监测心电图。在接受心脏起搏器植入的患者中以减低剂量或相同剂量停药和恢复。在没有起搏器的患者中对复发永久终止。

5、间质性肺病/肺炎

LORBRENA 可能发生与间质性肺病（ ILD ）/肺炎一致的严重或危及生命的肺部不良反应。每天一次接受 100 mg LORBRENA 的患者中有 1.9% 发生 ILD /肺炎，其中 0.6% 的患者发生 3 级或 4 级 ILD /肺炎。4 名患者（0.8%）因间质性肺病/肺炎停用 LORBRENA。

对出现指示 ILD/肺炎的呼吸道症状恶化（例如，呼吸困难、咳嗽和发热）的任何患者，立即调查 ILD/肺炎。对于疑似 ILD /肺炎的患者，立即停止使用 LORBRENA。永久停用 LORBRENA 治疗任何严重程度的治疗相关 ILD /肺炎。

6、 高血压

接受 LORBRENA 的患者可能会发生高血压。每天一次接受 100 mg LORBRENA 治疗的患者中有 13% 发生高血压，其中 6% 的患者出现 3 级或 4 级。高血压发作的中位时间为6.4个月（1天至2.8年），2.3%的患者因高血压暂时停用LORBRENA。

在开始使用 LORBRENA 之前控制血压。在使用 LORBRENA 治疗 2 周后监测血压，此后至少每月监测一次。根据严重程度停用并以减少的剂量恢复或永久停用 LORBRENA。

7、 高血糖

接受 LORBRENA 的患者可能会发生高血糖症。接受 100 mg LORBRENA 治疗的患者中有 9% 发生高血糖，其中 3.2% 的患者出现 3 级或 4 级。高血糖发作的中位时间为4.8个月（1天至2.9年），0.8%的患者因高血糖暂时停用LORBRENA。在开始使用 LORBRENA 之前评估空腹血糖，并在之后定期监测。根据严重程度停用并以减少的剂量恢复或永久停用 LORBRENA 。

8、 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，LORBRENA 在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间通过口服强饲法对怀孕大鼠和兔子施用劳拉替尼导致畸形、植入后丢失增加和母体暴露等于或小于人类暴露的推荐剂量 100 mg 每天一次时的流产基于曲线下面积 (AUC)。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为 LORBRENA 可以使激素避孕药在 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月内无效。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在 LORBRENA 治疗期间和最后一次给药后 3 个月内使用有效的避孕措施。

目前，劳拉替尼已经在国内上市，有需要的患者可以直接从国内进行购买，但是，国内版本较为昂贵并且没有纳入我国的医保报销项目，国内上市的劳拉替尼规格为100mg*30片，价格为24540元一盒。据了解，劳拉替尼在海外有原研版和仿制版本，我们首先了解一下劳拉替尼在香港上市的原研药，规格为100mg*30和25mg*30，价格为53000和30000，价格比国内还贵，就没有什么考虑的必要了。劳拉替尼在土耳其上市的原研药，规格也是100mg*30和25mg*30，价格分别是13750元和7600元，原研药中这是最便宜的价格，可以优先考虑。我们可以了解一下劳拉替尼的仿制版本，仿制版本劳拉替尼来自老挝，老挝元素制药的lorlacare，规格有100mg*30粒的，价格为3800元左右一盒。