索托拉西布（Sotorasib）在 KRAS G12C 突变的 NSCLC 中使 PFS 率与多西紫杉醇相比翻倍

KRAS G12C 抑制剂索托拉西布 sotorasib (Lumakras) 与多西紫杉醇相比，在既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者中，12 个月的无进展生存率 (PFS) 翻了一番，进展或死亡风险降低了 34%根据 2022 年 ESMO 大会上公布的 3 期 CodeBreaK 200 试验 (NCT04303780) 的结果，（NSCLC）携带KRAS G12C 突变。

在中位随访 17.7 个月时，索托拉西布组的 12 个月 PFS 率为 24.8%，而多西他赛组为 10.1%。索托拉西布组的中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，4.3-7.8），多西他赛组为 4.5 个月（95% CI，3.0-5.7）（HR，0.66；95% CI，0.51-0.86；P = .002 ）。与化疗相比，KRAS G12C 抑制剂的 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE) 更少（分别为 33.1% 和 40.4%）。此外，与多西紫杉醇相比，索托拉西布的严重不良事件发生率较低（10.7% 对 22.5%）。

PFS 率翻了一番，并且在所有测试的亚组中都看到了 PFS 的好处。同样，客观缓解率 [ORR]、疾病控制率 [DCR]、缓解时间和缓解持续时间等次要终点均显着改善，有利于索托拉西布，这支持索托拉西布作为KRAS G12C 突变 NSCLC患者的新二线标准。

根据早期 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 （NCT03600883） 的结果，FDA 于 2021 年 5 月批准索托拉西布加速批准用于 KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC。在这项研究中，ORR为36%（95%CI，28%-45%），中位持续时间为10个月。

全球 3 期 CodeBreaK 200 研究招募了 345 名局部晚期、不可切除或转移性患者 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。该研究最初设计为招募650名参与者，但根据FDA的指导，减少到大约330名。该机构要求多西他赛组的患者能够在疾病进展后交叉接受索托拉西布。这种转变维持了PFS主要终点的统计功效，但试验显示总生存期的统计学差异（次要终点）的把握度不足。

在这项研究中，患者被随机分配接受每天960mg的口服索托拉西布（n = 171）或每3周以75mg / m²的静脉注射（IV）多西他赛（n = 174）。所有患者既往均接受过铂类化疗和检查点抑制剂，同时或序贯接受过，患有活动性脑转移的患者被排除在研究之外，尽管允许有脑转移史。

索托拉西布组的ORR为28.1%（95%置信区间，21.5%-35.4%），而多西他赛组的ORR为13.2%（95%置信区间，8.6%-19.2%）（P <.001）。当还考虑病情稳定的患者时，索托拉西布的总DCR为82.5%，而多西他赛为60.3%。

索托拉西布组有9.5%的患者出现导致停药的TRAEs，而多西他赛组为11.3%。索托拉西布和多西他赛之间最常见的任何级别TRAE分别是腹泻（33.7% vs 18.5%），恶心（14.2% vs 19.9%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）增加（10.1% vs 0%），天冬氨酸氨基转移酶（AST）增加（10.1% vs 0%）和疲劳（6.5% vs 25.2%）。索托拉西最常见的3级或更高TRAE是腹泻（11.8%），ALT增加（7.7%）和AST增加（5.3%）。

在CodeBreaK 100和200中，安全信号非常相似，有10%到20%的患者达到3级肝毒性，但它适合减少剂量和剂量保持，然后重新开始。

索托拉西布与多西他赛组改善了患者报告的结局，包括全球健康状况、身体功能和癌症相关症状恶化的时间。在生活质量方面，多西他赛组的全球健康状况评分为6.6，索托拉西布组为9.3分，表明靶向治疗的生活质量恶化风险降低了31%（HR，0.69;95%CI，0.53-0.91; P = .005）。索托拉西布还使身体机能恶化比多西紫杉醇延缓了31%（9.4 vs 15.1;人力资源，0.69；95% 置信区间，0.52-0.92；P = .007）。

索托拉西布与多西他赛也显著延缓了关键癌症相关症状的恶化。呼吸困难的风险降低了37%（HR，0.63；95%CI，0.48-0.83；P <.001），索托拉西布将咳嗽恶化的风险延迟了45%（HR，0.55；95%CI，0.38-0.80；P <.001）。索托拉西布组胸痛恶化在数值上延缓，多西他赛组得分较低（27.3 vs 34.9）；然而，这一发现无统计学意义（HR，0.84;95% CI，0.60-1.18；P = .17）。索托拉西布每天口服一次，多西他赛每3周静脉注射一次。

索托拉西布原研药是美国安进研发生产的规格为120mg*240片，价格为89000元每盒；规格为120mg*120片，价格为24500元每盒。索托拉西布也有仿制药上市，来自老挝元素制药生产的索托拉西布仿制药规格为120mg*56片，价格为7500元；来自孟加拉珠峰制药的规格为120mg*56片，价格为6950元。