生物标志物分析证实，无论突变状态如何，阿培利司加氟维司群在HR+/HER-乳腺癌中的益处

阿培利司Alpelisib（Piqray）加氟维司群在激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者中显示出临床获益，无论基因突变状态如何，包括 FGFR1 或 FGFR2 根据 2022 年 ASCO 年会上提交的 3 期 SOLAR-1 试验 （NCT02437318） 的回顾性生物标志物分析，改变。

计划的探索性生物标志物分析利用了在基线（n = 398）收集的肿瘤样本，该样本使用FoundationOne CDx 324基因面板进行了二代测序。在对样本进行测序后 - 其中80%来自原发性肿瘤 - 用于分析的生物标志物队列包括237名 PI3KA-疾病改变和161例 PI3KA 野生型疾病。

来自 SOLAR-1 研究意向治疗人群的数据作为无进展生存期 (PFS) 分析的基准。阿培利司加氟维司群组的中位 PFS 为 11.0 个月（95% CI，7.5-14.5），而安慰剂加氟维司群组为 5.7 个月（95% CI，3.7-7.4）（HR，0.65；95% CI，0.50） -0.85；P =0 .001）。

在 FGFR1 突变 ，接受阿培利司加氟维司群（n = 22）的患者的中位PFS为12.7个月（95%CI，5.3-22.1），而接受安慰剂的患者为3.8个月（95%CI，1.6-5.6）（n = 11；HR，0.36；95% CI，0.16-0.77）。以下人群的中位 PFS FGFR2阿培利司组的突变（每组9名患者）分别为9.6个月（95%CI，1.5-不可用）和2.8个月（9%5 CI 1.4-29.9）（HR，0.28;95%CI，0.09-0.88）。

"FGFR1 在 14% 的 PI3KA-改变的肿瘤和 FGFR2 在8%的患者中发生了变化， FGFR 改变已被描述为对内分泌治疗和/或 CDK4/6 抑制剂的潜在耐药机制。在这里，它们似乎对基于阿培利司的治疗没有影响。

这项随机、双盲、安慰剂对照的 SOLAR-1 试验评估了口服、α特异性 PI3K 野生型和突变抑制剂阿培利司加氟维司群与安慰剂加晚期或转移性乳腺癌，其疾病已经进展或在接受芳香酶抑制剂时或之后。主要终点是研究者评估的PFS队列 PIK3CA-突变疾病。

来自SOLAR-1的初步分析数据支持批准将阿培利西与氟维司群联合用于绝经后妇女和男性，激素受体阳性，HER2阴性， PIK3CA-通过 FDA 批准的测试在基于内分泌的方案进展后检测到的突变、晚期或转移性乳腺癌。

大约40%的激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者具有PI3K的激活突变，导致内分泌治疗耐药性和不良结果，应该注意的是，上游生长因子受体，其他调节因子或PI3K下游效应物的同步改变可能会调节途径输出或影响阿培利司定向治疗的活性。

总体而言，研究人员指出，基因在 PIK3CA-改变型和野生型队列，观察到 2 个队列之间的改变频率差异。具体来说，那些 PIK3CA-改变疾病的频率更高 MAP3K1, TP53, FGFR2, EMSY和 CDH1.

通过MYC突变状态对患者进行分析，表明对 PI3K 抑制的抵抗力和RAD21表达，证实了阿培利司与安慰剂相比的益处有限。在患有PI3KA改变疾病的患者中，12% 患有同时发生的MYC突变，18% 患有同时发生的RAD21表达。阿培利司队列中13 名MYC突变疾病患者的中位 PFS为 5.8 个月（95% CI，2.3-14.6）与安慰剂组为 6.4 个月（95% CI，1.8-14.8）（n = 15；HR，1.10；95% CI，0.45-2.28）。在具有RAD21的人群中表达，阿培利司 (n = 20) 组的中位 PFS 为 6.1 个月 (95% CI, 3.6-12.7) vs 安慰剂组 (n = 23; HR, 1.02; 95% CI) 为 7.2 个月 (95% CI, 1.9-14.8) , 0.54-1.95)。

在包括TP53突变的基因改变中观察到临床获益的趋势（HR，0.49；95% CI，0.39-0.80）；ESR1突变（HR，0.70；95% CI，0.29-1.67）；CCND1（HR，0.77；95% CI，0.29-1.67）；MAP3K1（HR，0.44；95% CI，0.17-1.10）；和ARID1A（HR，0.50；95% CI，0.17-1.49）。 接受阿培利司治疗的MAP3K1和/或ARD1A 突变患者的中等 PFS 分别为 17.3 个月和 22.1 个月，比安慰剂长约 10 个月。

除了对FGFR1/FGFR2突变患者的分析外，研究人员还分析了与 CDK4/6 抑制剂耐药相关的基因，包括PTEN、AURKA、NF1、ATM、ATR、RB1、CDK4、CDKN2A/B/C。接受阿培利司加氟维司群 (n = 33) 的 CDK4/6 耐药改变患者的中位 PFS 为 7.7 个月 (95% CI, 5.3-14.6) vs 安慰剂组 (n = 3.8 个月 (95% CI, 1.9-7.2) = 35；HR，0.52；95% CI，0.30-0.89）。

在对肿瘤突变负荷（TMB）四分位数的分析中，阿培利司的临床获益在高 TMB 患者中是一致的，在低 TMB 患者中更明显。患者按 TMB 分层：四分位数 1（0-<2.52 mut/mb）；四分位数 2 (2.52-<3.78 mut/mb)；四分位数 3（3.78-<5.04 mut/mb）；和四分位数 4（≥ 5.04 mut/mb）。

使用阿培利司加氟维司群的四分位数 1 患者的中位 PFS 为 18.5 个月（95%，7.7-22.1），而使用安慰剂（HR，0.38；95% CI）为 3.2 个月（95% CI，1.8-7.4） , 0.21-0.68).在四分位数为 TMB 高疾病的患者中，中位 PFS 分别为 7.4 个月（95% CI，5.5-17.3）和 5.1 个月（95% CI，1.9-7.4）（HR，0.68；95% CI，0.40） -1.17)。这些数据是假设生成的，需要进一步调查。