阿培利司加来曲唑维持CDK4/6抑制剂治疗PIK3CA突变型HR+晚期乳腺癌的疗效

阿培利司Alpelisib（Piqray）与来曲唑（Femara）联合使用显示出持续的有效性，并且没有新的安全信号作为治疗 PIK3CA-突变激素受体 （HR） 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，根据正在进行的 2 期 BYLieve 临床试验 （NCT03056755） 中队列 B 的结果。

在中位随访15个月时，阿培利司和来曲唑联合用药导致中位无进展生存期（PFS）为5.7个月（n = 126;95%CI，4.5-7.2）。根据当地研究者评估，共有46.1%的患者在6个月时没有疾病进展（n = 53;95%CI，36.8%-55.6%），达到了研究的主要终点。

来自这些患者的数据，其中许多人在先前的AI[芳香酶抑制剂]以及CDK4 / 6抑制剂和氟维司群上取得进展，表明阿培利司和来曲唑的组合保持疗效，不良反应[AE]可控。因此，对于 PIK3CA-突变，HR阳性晚期乳腺癌，在先前使用CDK4 / 6抑制剂和氟维司群治疗时进展。

CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗的组合是目前 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗。然而，当对内分泌治疗产生耐药性时，患者会出现疾病进展。在高达 40% 的患者中，内分泌治疗耐药性是PIK3CA获得性突变的结果。

2019 年 5 月，FDA 批准 PI3K 抑制剂阿培利司与氟维司群联合用于治疗患有 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变、进展期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。基于内分泌的治疗方案。

多中心、开放标签、3 队列非比较 BYLieve 研究正在评估阿培利司和内分泌治疗的联合治疗 PIK3CA突变、HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者，这些患者在先前使用 CDK4/ 6抑制剂加内分泌治疗、全身化疗或单纯内分泌治疗。

在队列 A（n = 112）、B（n = 112）和 C（n = 112）中，患者分别每天将接受 300 mg 口服阿培利司加 500 mg 氟维司群、阿培利司加 2.5 mg 来曲唑或阿培利司加 500毫克氟维司群。

在队列 A 和 B 中，患者必须在使用 CDK4/6 抑制剂作为最后一次治疗时取得进展。在队列 C 中，患者必须在 AI 期间或之后取得进展，并接受化疗或内分泌治疗作为入组前的最后一次既往治疗。

根据当地研究者根据 RECIST v1.1 标准在每个队列中进行的评估，在 6 个月时未发生疾病进展的具有中央确认的PIK3CA肿瘤突变的患者百分比作为研究的主要终点。如果 95% CI 的下限大于 30%，则达到主要终点并且具有临床意义。

队列A的先前研究结果表明，在接受CDK4 / 6抑制剂和AI联合治疗的患者中，阿培利司和氟维司群的组合导致中位PFS为7.3个月（n = 72;95%CI，5.6-8.3），达到研究的主要终点。在中位随访11.7个月时，根据当地研究者评估，50.4%的患者在6个月时没有疾病进展（n = 61;95%CI，41.2%-59.6%）。

在队列 B 中，大多数患者在转移情况下接受了 1 线既往治疗 （57.9%），有继发性内分泌抵抗 （57.9%），并且在既往 AI 后有进展 （81.7%）。

在数据截止时，队列B中92.9%的患者因疾病进展（64.3%;n = 81）、AE（11.1%;n = 14）、医生决定（9.5%;n = 12）、死亡（1.6%;n = 2）、患者或监护人决定（4.8%;n = 6）、方案偏差（0.8%;n = 1）和失访（0.8%;n = 1）而停止治疗（n = 117）。

队列B的其他发现表明，由所有部分缓解组成的总缓解率为15.7%（n = 18;95%CI，9.5%-23.6%）。临床获益率为32.2%（n = 37;95%CI，23.8%-41.5%）。与队列A相比，队列B的肿瘤大小也显示出相似的减少。具体而言，队列B的最佳百分比变化比基线减少66.3%，队列A减少70.1%。与基线相比，最佳百分比变化的增加或零变化分别为24.4%和26.4%。

关于治疗暴露和剂量调整，阿培利司和来曲唑的中位暴露持续时间分别为4.0个月和4.2个月（n = 126）。阿培利司的中位相对剂量强度（RDI）为87.6%。此外，48.4%的患者RDI大于90%，25.4%的患者RDI在75%至90%之间。

在安全性方面，30.2%的患者发生严重3级或更高AE（SAEs）（n=38）;13.5%与治疗相关（n = 17）。致死性SAE发生在1.6%的患者中（n = 2）。导致停药或剂量调整或中断的 3 级或更高 AE 分别发生在 8.7% （n = 11） 和 54.8% （n = 69） 的患者中。

实验中，最常见的不良事件包括腹泻（所有级别，67.5%;≥3级，4.0%），高血糖（所有级别，63.5%;≥3级，25.4%），恶心（所有级别，54.8%;≥3级，2.4%），皮疹（所有级别，31.0%;≥3级，9.5%），斑丘疹皮疹（所有级别，16.7%;≥3级，7.9%），疲劳（所有级别，31.0%;≥3级，4.0%），食欲下降（所有级别，44.4%;≥3级，0.8%），口腔炎（所有级别，34.1%;≥3级，0.8%），呕吐（所有级别， 24.6%;≥3级，0.8%）和虚弱（全级，21.4%;≥3级，4.0%）。至少 2 例患者报告的其他 3 级或更高 AE 包括高血压 （5.6%）、腹痛 （4.8%）、γ-谷氨酰转移酶升高 （3.2%） 和天冬氨酸氨基转移酶升高、呼吸困难、头痛和体重减轻（各 1.6%）。高血糖是剂量中断或调整的最常见原因，见于36例患者（28.6%），其次是腹泻和皮疹（各占10.3%）。导致治疗中断的不良事件包括皮疹（3.2%;包括斑丘疹）、疲劳和腹泻（各2.4%）、高血糖、荨麻疹、天冬氨酸氨基转移酶升高、恶心、肺炎、口腔炎、下腹痛、急性肾损伤、食欲下降、一般身体健康状况恶化、超敏反应、脂肪酶升高、外周水肿、晕厥和口渴（各0.8%）。

皮疹是特别感兴趣的AE，发生在49.2%的患者中（n = 62）。在皮疹发作前接受抗组胺药治疗的患者中（n=30），33.3%的患者有1/2级皮疹，20.0%的患者有3/4级皮疹，46.7%的患者没有皮疹。在皮疹后接受抗组胺药治疗或在皮疹前未接受抗组胺药的患者中（n=96），29.2%的患者有1/2级皮疹，18.8%的患者有3/4级皮疹，52.1%的患者没有皮疹。