Alpelisib 改善 PIK3CA+ 晚期乳腺癌的 PFS

阿培利司Alpelisib (BYL719) 与氟维司群 (Faslodex) 联合使用可改善绝经后女性和男性的无进展生存期，这些女性和男性患有激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变的晚期或转移性乳腺癌，这些乳腺癌在芳香化酶抑制剂治疗后进展有或没有 CDK4/6 抑制剂，达到 III 期 SOLAR-1 试验的主要终点。

开发研究性 α 特异性 PI3K 抑制剂阿培利司的诺华公司在一份新闻稿中宣布了这一发现，但未提供任何具体数据。该公司指出，尽管 PI3K 通路与这些患者的肿瘤进展之间已建立联系，但没有 FDA 批准的用于 HR +晚期乳腺癌患者的 PI3K 抑制剂。BYL719 是唯一一种 α 特异性 PI3K 抑制剂，也是第一个对患者显示出潜在增加益处和可接受耐受性的抑制剂。

在 Ia 期研究中，阿培利司在晚期实体瘤患者中的疾病控制率 (DCR) 为 58.2%。阿培利司的稳定疾病率为 52.2%，13 名（9.7%）患者疾病稳定超过 24 周。

成年患者 (N = 134) 在 2010 年 10 月至 2014 年 3 月期间在 11 个地点参加了 Ia 期、多中心、开放标签、剂量递增研究。76 名患者被纳入剂量递增阶段，51 名患者患有PIK3CA -改变的晚期实体瘤包括在剂量扩展阶段。符合条件的患者的 ECOG 表现评分≤2，经组织学证实，不可切除，晚期实体瘤，并且根据 RECIST v1.0 在筛选后 3 个月内的最后一线治疗中出现疾病进展，或者不存在标准抗癌治疗。根据 RECIST v1.0，患者至少有 1 个可测量或不可测量的病变，并且空腹血糖 <140 mg/dL (7.8 mmol/L)。

糖尿病患者；妊娠糖尿病史，或有记录的类固醇引起的糖尿病；并且未能从先前的 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂中获益被排除在外。初步诊断时，86 名患者 (64.1%) 患有 III 期或 IV 期癌症，所有患者均接受过既往抗肿瘤治疗。

患者接受 30 至 450 毫克的口服阿培利司，每天一次或 120 至 200 毫克，每天两次，连续服用 28 天一个周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或研究者的决定。在确定每日一次的 MTD/推荐 II 期剂量后，打开扩展臂以进一步表征安全性并评估该剂量的初步疗效。

总体而言，108 名患者每天接受一次剂量为 30 至 450 毫克的阿培利司，其中包括 65 名患者每天接受一次 400 毫克的剂量。 26 名患者每天两次接受阿培利司，剂量为 120 至 200 毫克，其中 15 名患者每天两次服用 150 毫克。截至 2015 年 2 月 5 日，130 名 (97.0%) 患者停止治疗，其中大部分 (78.4%) 是因为疾病进展。

阿培利司单一疗法的 MTD 确定为 400 mg 每天一次和 150 mg 每天两次。在剂量递增阶段，68 名可评估患者中有 9 名出现剂量限制性毒性 (DLT)。在 450 mg 每天一次（最高剂量）下，9 名患者中有 4 名出现 3 级恶心或 3 级高血糖的 DLT。每天一次接受≤400 mg 治疗的患者均未出现 DLT。在 200 mg 每天两次时，5 名患者中有 4 名出现剂量限制性高血糖症。

总的来说，单药阿培利司表现出广泛的治疗窗，在 ≥ 180 mg 每天一次时具有显着的药效学效果和疾病稳定性，并且在 ≥ 270 mg 每天一次时具有客观活性，均远低于 400 mg 每天一次的 MTD，基于与每日一次 400 毫克相比耐受性提高且疗效相似，在含或不含阿培利司(SOLAR-1) 的氟维司群 III 期试验中，选择了 300 毫克每日一次作为剂量。”

总体临床获益率 (CBR) 为 15.7%。 PIK3CA 突变 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者的 CBR 为 17.4%。

DCR在宫颈癌患者中最高（100%;5/5），其次是头颈癌（68.4%;13/19）和ER阳性/HER2阴性乳腺癌（60.9%;14/23）。在结直肠癌中，35例患者中有2例部分缓解，DCR为34.3%，CBR为8.6%。一名子宫内膜癌患者在每日两次剂量150mg时完全缓解。69例（51.5%）患者出现高血糖，其中32例（23.9%）为3/4级毒性。共有57名患者（42.5%）经历了被认为与研究药物相关的3/4级不良事件（AE），尽管主要是高血糖症。否则，最常见的3/4级不良事件是呕吐（3.0%）和疲劳（3.0%）。

研究人员写道，高血糖症通过剂量中断/减少或伴随二甲双胍以及在某些情况下添加胰岛素来有效控制。六名患者（4.5%）因高血糖而永久停止研究治疗。7例患者有 PIK3CA—野生型肿瘤，包括5例ER阳性/HER2阴性乳腺癌，1例处于剂量递增阶段，4例处于剂量扩展阶段。最常见的原发性癌症部位是乳腺癌（n = 36; 26.9%），结直肠癌（n = 35; 26.1%）和头颈部（n = 19; 14.2%）。