达拉菲尼（Dabrafenib）组合在BRAF V600+转移性黑色素瘤中显示完全反应

根据在2023年提交的2期CTEP-P9466试验(NCT01989585)的研究结果，在患有BRAF V600突变转移性黑色素瘤的患者中，与历史对照组相比，采用达拉菲尼（Dabrafenib）、曲马替尼和利妥昔的联合治疗产生了更高的完全缓解(CR)率。但该研究遗漏了另一个共同的主要终点，即联合应用达拉菲尼、曲马替尼和利妥昔的患者的最大肿瘤缩小率。

结果显示，接受三联组合的患者经历了84%的总反应率，包括20%的CR率和64%的部分反应(PR)率。在这一组中，12%的患者病情稳定，4%的患者病情进展。接受单用达拉菲尼和曲马替尼治疗的患者的ORR为80%，其中CR率为16%，PR率为64%，SD率为8%。没有患者在该臂出现PD。三联组的患者经历了平均最大肿瘤减少-68.8%，而最小值为-63.1%。三联体的平均最大肿瘤消退为-63.6%，而三联体为-63.9%。尽管BRAF/MEK抑制剂是BRAF突变型黑色素瘤的高效治疗标准，但对MAPK途径抑制的耐药性会限制反应的持久性。

该试验招募了18岁或18岁以上的患者，他们已经组织学证实BRAF v600-突变(E/K)晚期黑色素瘤和可测量的疾病。允许患者以前接受过ICIS治疗，但如果他们以前接触过BRAF抑制剂，则不符合条件。患有脑转移瘤的患者也能够入选，只要他们在入选前至少接受了3个月的治疗，还要求ECOG绩效状态为0或1。

患者于2019年1月至2022年3月参加试验，在RP2D，50名患者被以1:1的比例随机分配接受口服达拉菲尼和曲马替尼，同时口服或不口服那维卡利妥昔。在28天的周期中，每日两次以150mg的标准剂量给予达拉菲尼，同时每日一次给予2mg的曲马替尼。三胞胎组的25名患者在接受每日一次的225mg利妥昔与达拉菲尼和曲马替尼联合用药之前，还接受了每日一次的150mg利妥昔的导入剂量，持续一周。

然后根据肿瘤负荷对患者进行分层，在整个试验过程中，所有研究参与者都需要接受MRI或CT扫描、活检和血样采集。还在多个时间点对一系列血样进行了血液BRAF循环肿瘤细胞(CTC)检测，包括纳维妥拉导入前后。大多数患者患有第四阶段疾病(64%)，其次是第二阶段疾病(32%)和疾病阶段未知(4%)。68%的患者以前接受过免疫疗法，26%的患者以前接受过溶瘤病毒疗法、放射疗法或其他疗法。患者平均接受了1.9次既往治疗。一半患者的基线乳酸脱氢酶水平低于正常上限。

进一步的疗效分析显示，与单独使用达拉菲尼和曲马替尼相比，使用利妥昔、达拉菲尼和曲马替尼治疗的患者有改善的趋势。实验组的2年OS率为74%，双重组为57%。在基线肿瘤负荷较低的患者中，二联体和三联体的2年OS率分别为80%和59%，在整个人群中，中位OS为36个月。

关于安全性，每个研究组中有2名患者因治疗相关不良反应而停止治疗。平均而言，三联组患者经历了12.9个周期的治疗，而双联组患者经历了12.1个周期的治疗。在超过50%的患者中观察到的任何级别的TRAEs不良反应包括恶心、腹泻、疲和发热。研究中的所有患者将继续接受生存随访。肿瘤和血液样本的相关分析也在进行中，包括WES/RNA测序、免疫组、BCL-2家族成员分析、循环肿瘤DNA分析以及基线和早期治疗阶段的蛋白质组学。