FDA批准达拉菲尼（Dabrafenib）联合曲马替尼治疗儿童BRAF V600E-突变低级别胶质瘤

FDA已经批准达拉菲尼（Dabrafenib）加曲马替尼的组合用于治疗年龄超过1岁的患有低级别神经胶质瘤的儿童患者，该疾病含有BRAF V600E突变。该批准分为两种方案，一种是用于吞咽困难患者的口服制剂，另一种是胶囊和片剂。

该批准基于2期试验(NCT02684058)的数据，在该试验中，73名年龄至少为1岁且不超过18岁的低级别胶质瘤患者接受了该组合，总有效率为46.6%，相比之下，卡铂加长春新碱组患者的总有效率为10.8%。在两组中，大多数反应是部分反应(分别44%和8%)，其中研究组报告了2个完全反应，对照组报告了1个完全反应。

达拉菲尼联合曲马替尼治疗组的中位缓解持续时间为23.7个月，NE联合化疗组的中位缓解持续时间为23.7个月，两组中的大多数患者(分别为56%和50%)有持续至少12个月的反应。与研究组(15%)相比，化疗组(25%)有更多的反应持续2年或更长时间。BRAF/甲乙素抑制剂联合治疗组的中位无进展生存期为20.1个月，而化疗组为7.4个月，中期分析(所有患者治疗后32周)计算出的总生存期结果不显著。标签指出，患者必须在给药前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变，并且目前没有FDA批准的测试。

在研究中，患者接受了基于年龄和体重的药物剂量。推荐剂量范围从体重8公斤到51公斤或更多。参加试验的患者的中位年龄为9.5岁(范围为1-17岁)。当使用配制成口服混悬液的药物时，建议用约5 mL水制备最多4片，用约10 mL水制备5-15片。片剂溶解可能需要3分钟，混合物将呈浑浊的白色。如果该混合物未在30分钟内服用，则应将其丢弃。在疾病恶化或出现不可接受的毒性之前，应使用药物。

就安全性而言，发热是该药物报告最多的警告和预防措施，68%的儿科患者在试验中出现事件(8%为3级)。如果患者出现100.4°F或更高的发热，建议停用这两种药物，并在发热开始时监测患者的感染、血清肌酐水平和其他肾功能。当恢复联合用药时，如果出现严重的发热反应或伴有并发症的发热，应使用退烧药作为二级预防。如果体温在发热开始后3天内没有恢复到基线水平，则应在第二次或随后的发热中使用皮质类固醇至少5天。类固醇也可用于治疗伴有并发症的发热，如脱水、低血压、肾衰竭或严重寒战/寒战，只要没有感染迹象。该研究中的其他常见副作用包括皮疹(51%)、头痛(47%)、肌肉骨骼疼痛(34%)和呕吐(34%)，这些副作用大多为1级或2级。

达拉菲尼目前已经在国内上市，并且进入医保行列，由于上市时间较短，可能仅限于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤及其术后辅助治疗的患者，规格75mg*120粒的价格在1万1人民币左右。达拉菲尼在海外上市的原研药，规格75mg*120粒的价格在1万人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。也有其他国家生产的达拉菲尼仿制药，国外的仿制药与原研药和国内的原研药药物成分基本一致，老挝药厂生产的规格75mg*120粒的价格在4千7人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。