恩曲替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 中的长期临床益处

酪氨酸激酶抑制剂恩曲替尼entrectinib (Rozlytrek) 治疗 ROS1阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，包括中枢神经系统转移 (CNS) 患者，可能会带来持续的临床益处，根据来自3项临床试验的综合分析。

在多项研究中，恩曲替尼被证明可安全有效地治疗局部晚期或转移性 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者，导致 FDA 批准在这种情况下使用恩曲替尼。更新后的综合分析评估了 1 期 ALKA-372-001 试验、1 期 STARTRK-1 研究和 2 期 的数据，以确定使用恩曲替尼时是否仍然有益在更大的患者队列和更长时间的随访中。

汇总分析包括 161 名 18 岁或以上的转移性或局部晚期实体瘤患者，这些患者携带ROS1融合。入组患者的 ECOG 体能状态为 0、1 或 2。允许接受过先前治疗的患者，但先前接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者除外。还要求个体在基线和治疗开始后至少 6 个月的随访中患有可测量的疾病。恩曲替尼每天一次给药，剂量至少为 600 mg。

在基线时，对患者进行了特征、疾病状态和中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病筛查。患者的中位年龄为 54.0 岁（范围 20-86 岁），64.6% 为女性。研究中的大多数患者是亚洲人 (45.3%)，其次是白人 (44.1%)。大多数患者的 ECOG 体能状态也为 1 (49.0%)。在患者病史方面，62.7% 的筛查患者从不吸烟。基线时发现的最高组织学是腺癌，占 97.5%，但有 1 名患者患有腺鳞癌，其中 3 名患者没有信息。

分析中包括的大多数患者之前至少接受过 1 线治疗 (39.8%)，但也有大量新诊断的患者 (37.3%)，23.0% 的患者之前至少接受过 2 线治疗。化疗是最常见的既往治疗，68.3% 的研究人群接受了化疗。

超过三分之一的患者 (34.8%) 在基线时出现 CNS 转移。大多数病变不可测量，但 7.5% 的 CNS 转移患者有可测量的疾病。还有大量患者 (46.4%) 之前接受过脑部放射治疗，对于大多数患者，综合分析在他们最后一次脑部放射治疗后不到 2 个月开始。

该分析通过独立委员会盲审 (BICR) 调查了客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。此外，每个 BICR 的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和安全性被评估为关键的次要终点。根据研究方案，如果 50% 的人群达到客观反应，则结果有利于主要终点。

患者 ROS1-研究中NSCLC阳性接受恩曲替尼治疗的中位持续时间为10.7个月（四分位距，6.4-17.7）。该治疗导致大多数接受治疗的患者的肿瘤大小减小，ORR为67.1%（95%CI，59.3%-74.3%），达到了研究的主要终点。研究中对恩曲替尼的反应包括8.7%患者的完全缓解和58.4%患者的部分缓解。此外，8.7%的研究人群患有稳定的疾病。

在多个融合伴侣中观察到对恩曲替尼的反应，包括 CD74 和 SLC34A2 ORR分别为72.9%（95%置信区间，60.9%-82.8%）和57.1%（95%置信区间，34.0%-78.2%）。

研究人员指出，反应发生在治疗过程的早期，中位反应时间为0.95个月（范围为0.7-26.6）。总体人群中中位DOR为15.7个月（95%CI，13.9-28.6），12个月DOR率为63%。

值得注意的是，基线时CNS转移患者对恩曲替尼的反应与总人群相似，ORR为62.5%。颅转移患者也有持久的反应，12个月DOR率为55.0%。基线中枢神经系统转移患者的颅内ORR为79.2%（95%CI，57.9%-92.9%）。

截至数据截止日期，该研究中有36例疾病进展和12例死亡。然而，大部分人群维持了无进展生存期，中位PFS为15.7个月（95%CI，11.0-21.1）。在中枢神经系统人群中，中位PFS为8.3个月（95%CI，6.4-15.7）。OS数据仍不成熟，但在12个月时，OS率为81%。

超过93%的 ROS1 融合阳性研究人群（n = 210）经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。大多数事件的严重程度为1级或2级，包括最常见的味觉障碍（42.9%），头晕（34.3%）和便秘（31.4%）。在患者中也观察到3级或更高的TRAEs，最常见的是体重增加（8.1%），丙氨酸氨基转移酶增加（3.3%）和腹泻（2.9%）。值得注意的是，3.3% 的患者经历了 4 级 TRAE。

在研究中，严重不良事件并不常见，但在观察到的病例中，最常见的是发热（1.4%），认知障碍（1.0%）和呕吐（1.0%）。

7.6%的患者停止治疗，主要与呼吸事件有关。此外，29.0%的患者需要减少剂量，30.5%的患者需要中断剂量。