恩曲替尼在欧洲获批用于NTRK+肿瘤和ROS1+非小细胞肺癌

欧盟委员会已批准恩曲替尼（Rozlytrek）用于治疗患有NTRK融合的实体瘤的成人和儿童患者≥12岁，以及治疗以前未使用ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌成人患者。

该批准基于2期STARTRK-2，1期STARTRK-1，1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG试验的数据。研究结果表明，恩曲替尼在几种情况下表现出持久的反应 NTRK 基因融合阳性实体瘤，包括肉瘤、NSCLC、唾液乳腺类似物分泌癌、分泌性和非分泌性乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃肠道癌和神经母细胞瘤，以及 ROS1-非小细胞肺癌阳性。

NTRK  融合适应症专门针对患有局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症的疾病的患者；并且之前没有接受过 NTRK 抑制剂并且没有令人满意的治疗选择。

FDA 于 2019 年 8 月根据对 STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 试验的综合分析结果批准了恩曲替尼用于这些适应症，这些试验表明NTRK患者的总缓解率 (ORR) 为 57%  融合——阳性实体瘤。2 该决定还基于 STARTRK-NG 研究的数据。这些试验在 15 个国家和 150 个临床试验地点招募了患者。

综合分析包括 53 名 ROS1激活基因融合患者和 54 名局部晚期或转移性 NTRK 融合患者的数据——来自 STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 试验的阳性实体瘤——包括 10 种肿瘤类型超过 19 种组织病理学。肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

54 例 NTRK 融合阳性肿瘤患者的中位年龄为 57.5 岁，女性几乎占患者的 60%。超过 40% 的患者先前接受过 ≥ 2 线或更多线的治疗，37% 的患者患有未经治疗的癌症。

在国际多中心、开放标签、正在进行的2期STARTRK-2试验中，研究人员正在招募300名患有实体瘤的患者，这些患者含有 NTRK1-/2-/3-, ROS1- 或 ALK-阳性基因融合。主要终点是ORR;次要终点包括DOR、缓解时间、临床获益率、颅内肿瘤反应、无进展生存期（PFS）、中枢神经系统（CNS）PFS和总生存期（OS）。

多中心、开放标签、剂量递增、1 期 STARTRK-1 试验评估了恩曲替尼在实体瘤患者中的每日连续给药方案 NTRK1/2/3, ROS1 或 ALK 美国和韩国的基因融合。研究人员通过标准剂量递增评估了恩曲替尼的安全性和耐受性，并确定恩曲替尼的推荐2期剂量为每天400mg / m²。

第三，多中心、开放标签、剂量递增、1 期 ALKA-372-001 研究评估了晚期或转移性实体瘤患者的间歇性和连续性恩曲替尼给药方案 TRKA/B/C, ROS1 或ALK基因融合。

最后，1/1b期剂量递增和剂量扩展STARTRK-NG研究正在研究恩曲替尼在无根治性一线治疗选择的儿童和青少年患者、复发性或难治性颅外实体瘤或原发性CNS肿瘤（伴或不伴）中的安全性和有效性 TRK， ROS1 或 ALK 融合。

汇总结果显示，恩曲替尼的客观缓解率（ORR）为63.5%;中位DOR为12.9个月。在 ROS1-阳性，晚期NSCLC，恩曲替尼在至少12个月的随访中导致73.4%的ORR，中位DOR为16.5个月。在至少随访6个月的161例患者中，包括29%的基线时CNS转移患者，ORR为67.1%。

在基线时有中枢神经系统转移的患者中，两者的颅内ORR分别为62.5%和77.8% NTRK 和 ROS1 分别是患者人群。

在儿科患者中，恩曲替尼的ORR在所有儿童和青少年中 NTRK 基因融合（n = 5），其中2个达到完全反应（CR）。2例中枢神经系统原发性高级别肿瘤患者有客观缓解，其中1例CR患者。

关于安全性，恩曲替尼的不良事件（AEs）与先前研究中的不良事件一致。最常报告的不良事件包括疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、疼痛、贫血、认知障碍、体重增加、呕吐、咳嗽、血肌酐升高、关节痛、发热和肌痛。