帕博利珠单抗加乐伐替尼在黑色素瘤和CRC研究人群中错过了标记

帕博利珠单抗（Keytruda）加乐伐替尼（Lenvima）作为成人不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗的3期LEAP-003试验（NCT03820986）已停止，因为总生存期（OS）缺乏改善，这是试验的主要终点之一。

LEAP-017 （NCT04776148） 是一项同样评估帕博利珠单抗加乐伐替尼的 3 期试验，根据对错配修复熟练 （pMMR） 或非微卫星不稳定性高 （MSI-H） 的不可切除和转移性结直肠癌患者的 OS 的最终预先指定分析，显示出生存率改善的趋势，但根据预先指定的统计分析计划没有达到统计学意义。

乐伐替尼+帕博利珠单抗在美国、欧洲、日本和其他国家被批准用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 和某些类型的晚期子宫内膜癌。来自 LEAP-003 和 LEAP-017 试验的更新数据不影响当前批准的组合适应症。

通过 LEAP 临床计划，默克和卫材正在 10 多项临床试验中研究这种组合，涉及多种肿瘤类型，包括子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、RCC、头颈癌、结直肠癌、胃癌、食管癌等。

在随机、安慰剂对照的 3 期 LEAP-003 试验中，研究人员评估了乐伐替尼+帕博利珠单抗与单独使用帕博利珠单抗作为成人不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗。

共有 674 名患者以 1:1 的比例随机分配，在每个 3 周周期的第 1 天通过静脉输注 (IV) 接受帕博利珠单抗 200 mg 加乐伐替尼 20 mg 每日一次口服，或在第 1 天接受帕博利珠单抗 200 mg IV每个 3 周周期加上安慰剂。帕博利珠单抗以最多 35 个周期对患者给药约 2 年，或直至达到方案规定的停药标准。在患者接受 2 年的联合治疗后，乐伐替尼可以作为单一药物给药，直到达到方案规定的停药标准。

参与该研究的患者患有经组织学或细胞学证实的黑色素瘤或无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，并且必须未经治疗的晚期或转移性疾病。患者需要有BRAF V600 激活突变状态的文件或同意在筛选期间进行BRAF V600 突变测试，ECOG 性能状态为 0-1，根据 RECIST 1.1，通过 CT 或 MRI 存在≥1 个可测量的病变，已经从最近的先前治疗的所有毒性作用中解决到 1 级或更低，使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，并且具有足够的器官功能。

该研究的双重主要终点包括OS和无进展生存期（PFS），由RECIST v1.1评估。关键的次要终点是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），两者都由RECIST v1.1评估，以及安全性。

虽然该研究的主要终点之一OS未达到，但早期的中期分析显示，该试验的另一个双主要终点PFS在帕博利珠单抗加乐伐替尼+帕博利珠单抗加安慰剂联合治疗后，在患者中有统计学上的显着改善。

然后在随机、开放标签、3 期 LEAP-017 试验中，将乐伐替尼+帕博利珠单抗与瑞戈非尼 （Stivarga） 或 TAS-102 用于在先前治疗期间或之后接受并进展或对先前治疗不耐受的不可切除和转移性结直肠癌患者进行比较。参加研究的人必须以前接受过结直肠癌治疗，并且在标准治疗当天或之后显示出RECIST v1.1定义的疾病进展，或者不能耐受标准治疗。

该研究的主要终点是OS，其关键次要终点为PFS，ORR和DOR，根据RECIST v1.1，每个盲法独立中心审查。

该研究招募了 480 名经组织学或细胞学证实诊断为不可切除和转移性结直肠腺癌的患者，根据研究者评估，根据 RECIST 1.1 患有可测量的疾病，ECOG 体能状态为 0-1，预期寿命至少为 3 个月，并且在有或没有抗高血压药物的情况下充分控制了血压。

患者按 1:1 随机分配，在每个 6 周周期的第 1 天接受帕博利珠单抗400 mg 静脉注射，加上乐伐替尼 20 mg 每天口服一次，或瑞戈非尼 160 mg 在每个 4 周周期的第 1-21 天每天口服一次，或在每个 4 周周期的第 1-5 天和第 8-12 天，每天两次口服 TAS-102 35mg/m²。患者接受帕博利珠单抗治疗最多 18 个周期，持续约 2 年，或直至达到方案规定的停药标准。完成 2 年的联合治疗后，乐伐替尼可能已作为单一药物给予患者，直到达到方案规定的停药标准。