CRC中PD-1加BRAF/MEK抑制剂组合的持久反应

根据发表在《自然医学》上的一篇论文，患有BRAF V600突变的转移性结直肠癌(CRCs)的患者在接受免疫治疗和靶向治疗的组合时，经历了协同抗肿瘤反应和长期反应(DOR)。在单组2期试验(NCT03668431)中，接受曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼和斯巴达珠单抗 (PDR001)的患者的总有效率(ORR)为24.3%。此外，57%的患者持续治疗至少6个月，一部分患者持续联合治疗超过一年。

通过结合免疫疗法和靶向治疗这两种方法，可以看到对治疗有反应的患者显著增加，并且具有持久性，18%的患者在试验中坚持了一年或更长时间。单独使用BRAF抑制剂对BRAF V600突变型CRC患者的疗效较低，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合用药在这种情况下的确认ORR仅为7% (95% CI，1.5%-19.1%)，中位无进展生存期(PFS)为3.5个月。研究人员推测，使用BRAF和MEK抑制剂抑制MAPK通路将改善免疫反应，导致临床前研究显示了靶向治疗与PD-1免疫检查点阻断联合用药的疗效。

该研究联合使用曲美替尼、达拉非尼和抗PD-1药物斯巴达珠单抗治疗了37名患者。患者必须已确诊转移性CRC并记录有BRAF V600突变，且KRAS和NRAS突变阴性。允许之前接受过化疗、免疫治疗或BRAF/MEK抑制剂的患者。主要终点是ORR和3级或3级以上不良事件(AE)的发生率，次要终点包括PFS、疾病控制率(DCR)、DOR和总生存率(OS)。在登记的37名患者中，32名患有微卫星稳定(MSS)肿瘤，5名患有微卫星不稳定性高的肿瘤，后者对免疫疗法反应更好。37名患者中有9名获得了确认缓解，另有1名未确认缓解。有两个完整的回答。DCR为70.3% (95%可信区间为53.0%-84.1%)。在中位数为995天的随访中，中位PFS为4.3个月(95% CI，3.7-7.3)，中位OS为13.6个月(95% CI，8.2-16.5)。中位治疗持续时间为7.4个月(95%可信区间为4.2-7.9)。

在患有多发性硬化症的患者中，确认的ORR为25% (95% CI，10.7%-44.9%)，DCR为75% (95% CI，55.1%-89.3%)，表明三联组合的疗效是协同的，考虑到多发性硬化症患者对单独的免疫疗法反应差，并且类似人群对没有免疫疗法的BRAF/甲乙酮组合反应差。曲美替尼、达拉非尼组合具有良好的耐受性。最常见的任何级别的AE为17名患者(45.9%)出现发热，15名患者(40.5%)出现疲劳。3名患者(8.1%)出现的脂肪酶升高和血清淀粉酶升高是最常见的3级或更高级别AE。对患者的单细胞RNA分析显示，在有反应的患者中，肿瘤细胞内在免疫程序增加，MAPK抑制更完全，这表明MAPK抑制更强与免疫治疗的疗效之间存在潜在联系。