曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼作为组织不确定性治疗BRAF V600E阳性成人和儿童实体瘤

目前，FDA批准在患有黑色素瘤、非小细胞肺癌、未分化甲状腺癌和低级别神经胶质瘤(儿科)的患者中使用曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼联合药物，这些患者患有BRAF V600E-突变的转移性疾病（也包括肺癌中的V600K、不可切除疾病和黑色素瘤淋巴结受累的早期疾病，以及未分化甲状腺癌中的局部晚期疾病）。除了这些组织特异性适应症之外，目前的FDA标签还包括对患有不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗，这些患者具有组织不可知适应症中的BRAF V600E突变。

1、用于黑色素瘤：

超过50%的恶性黑色素瘤患者具有BRAF致癌性改变(大约一半是V600E)。三项随机对照试验(COMBI-v、COMBI-d和COMBI-MB)的数据支持了关于达曲美替尼和达拉非尼联合治疗转移性和不可切除黑色素瘤患者的疗效的证据。COMBI-V是一项III期试验，随机分配患有不可切除或转移性V600E/K改变的黑色素瘤的患者接受曲美替尼和达拉非尼的联合治疗或vemurafenib单药治疗。该试验证明，与vemurafenib组的患者相比，随机分配到联合组的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均有所改善，与vemurafenib组相比，联合组的客观缓解率(ORR)也较高(64%比51%)。另一项III期试验随机分配患有不可切除或转移性V600E/K改变的黑色素瘤的患者接受曲美替尼和达拉非尼的组合或达拉非尼加安慰剂。结果显示PFS更长(中值，9.3个月对8.8个月)和ORR更高(68%对55%)，尽管两组均未达到中值OS。两项试验均报告联合组继发性皮肤癌的发生率更低。

2、用于非小细胞肺癌：

近1%-5%的非小细胞肺癌患者存在BRAF突变(包括50%的BRAF v 600)。支持在肺癌中使用曲美替尼和达拉非尼联合用药的证据来自II期试验。在这项研究中，具有BRAF V600E突变的预处理转移性NSCLC患者接受了达拉非尼单药治疗(队列A)或曲美替尼和达拉非尼联合治疗(队列B)。在同一项试验中，包括了一个未接受治疗的患者队列(队列C),并接受了曲美替尼和达拉非尼的联合治疗。C、B和A组的ORR分别为64%、68%和33%,表明该组合在初治和预治患者中的有利性。B组和C组的PFS(中位数，10.2个月和10.8个月)也高于A组(中位数，5.5个月)，OS也是如此(中位数，C组、B组和A组分别为17.3个月、18.2个月和12.6个月)。由于具有可耐受的安全性，该试验确定了该组合在非小细胞肺癌中的疗效，从而使其获得FDA批准。

3、用于未分化甲状腺癌：

据估计，20%-50%的未分化甲状腺癌患者存在BRAF突变。未分化甲状腺癌的联合疗效证据来自罕见肿瘤不可知论研究(ROAR)试验。FDA批准的依据是23名未分化甲状腺癌患者的ORR为61%，这些患者在初始数据截止时可评估疗效。完全缓解率和部分缓解率分别为4%和57%。64%的缓解患者的缓解持续时间至少为6个月。考虑到未分化甲状腺癌的不良预后，这些数据非常有希望。最近，一项更新的分析包括36名患者的全部招募和大约4年的额外研究随访，显示在56%的患者中观察到研究者评估的反应，其中50%的反应者在12个月时仍有反应。中位OS为15个月，鉴于历史中位of <6个月，12个月OS率为52%是值得注意的。这一最新分析证实了长期随访中曲美替尼联合达拉非尼对未分化甲状腺癌的明确益处。

4、用于胆道癌：

大约5%-7%的胆道癌患者存在BRAF变异。在43名BRAF V600E突变胆道癌患者的ROAR试验中，缓解率为47%(研究者评估的缓解率为51%)。此外，35%的患者病情稳定，这使得从临床获益的患者比例扩大至81%。反应持续时间的中位数是9个月，近59%的缓解患者持续缓解超过6个月，9%的患者在数据截止时持续缓解。

5、用于BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性实体瘤：

关于曲美替尼和达拉非尼联合用药对其他肿瘤类型疗效的数据来自三项一揽子试验，其中包括一组具有多种癌症诊断的异质性患者。ROAR试验包括患有BRAF V600E突变阳性肿瘤的成年患者，如高级别神经胶质瘤、低级别神经胶质瘤、胆道癌、小肠腺癌、胃肠道间质瘤和间变性甲状腺癌。NCI匹配研究的H组包括患有BRAF V600E-突变肿瘤的患者，不包括黑色素瘤、甲状腺和结肠直肠癌。该研究招募了患有各种类型实体瘤的成年患者，如胃肠道肿瘤、肺部肿瘤、妇科或腹膜肿瘤、中枢神经系统肿瘤和下颌骨成釉细胞瘤。在对131名患有多种肿瘤类型(在ROAR和NCI匹配中指定，90%进行了预处理)的患者进行的汇总分析中，在多种肿瘤类型中都观察到了缓解。

曲美替尼和达拉非尼联合用药已经改变了BRAF V600E癌症患者的临床治疗，为多种肿瘤类型，尤其是罕见癌症患者的生物标志物驱动治疗提供了额外的选择。实体瘤中的BRAF V600E改变增加了靶向改变列表，包括神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合、微卫星不稳定性-高表型、高肿瘤突变负荷(≥10个突变/兆碱基)和转染(RET)融合期间的重排。支持曲美替尼和达拉非尼在多种肿瘤类型中的疗效的证据是充分的，包括黑色素瘤、NSCLC、间变性甲状腺癌、胆道癌、高级别神经胶质瘤、低级别神经胶质瘤、儿科癌症和其他肿瘤类型。