劳拉替尼（Lorlatinib）改善晚期ALK+非小细胞肺癌患者的PFS，减少CNS进展

劳拉替尼（Lorlatinib）改善了晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)并降低了12个月中枢神经系统(CNS)进展的累积发生率，与基线时的脑转移无关。这些对来自3期CROWN研究的数据的额外事后分析表明，无论先前是否使用脑放疗，劳拉替尼对基线有或无脑转移的患者都具有有效和持久的疗效。

在对3期CROWN试验(NCT03052608)的特别分析中，研究人员发现，在脑转移患者(n=78)中，一线劳拉替尼诱导的12个月PFS率为78%，而克唑替尼为22%(HR，0.20；95%CI，0.10-0.43；P<0.0001)和78%对45% (HR，0.32；95% CI，0.20-0.49；P<0.0001)。没有脑转移的患者(n = 218)的中位PFS没有达到[NR],而劳拉替尼组为7.2个月。同样与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受ALK/ROS1抑制剂治疗的脑转移患者具有较高的中位PFS(NRvs11.0个月)。在基线脑转移的患者中，接受劳拉替尼治疗而之前没有进行脑放疗的患者(n=30)，12个月的PFS率为75% (95%CI，55%-87%)。在之前的两个脑部放疗亚组中，中位PFS为NR。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了劳拉替尼的补充新药申请，以扩大适应症，包括对FDA批准的试验检测出的ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。欧盟委员会于2022年1月批准劳拉替尼单药治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌成人患者，这些患者之前没有接受ALK抑制剂治疗。在CROWN试验的先前数据中，与克唑替尼相比，该药物可降低72%的疾病进展或死亡风险；劳拉替尼组中有78% (95% CI，70%-84%)的患者在12个月内无疾病进展，而克唑替尼组中有39% (95% CI，30%-48%)的患者无疾病进展。95% CI，0.19-0.41；P<0 .001)。此外，洛替尼的客观缓解率(ORR)为76% (95%可信区间，68%-83%)，而克唑替尼为58% (95%可信区间，49%-66%)。

值得注意的是，30例基线时有可测量的中枢神经系统(CNS)脑转移的患者中，82% (95% CI，57%-96%)接受劳拉替尼治疗的患者实现了颅内反应，而接受克唑替尼治疗的患者中只有23% (95% CI，5%-54%)实现了颅内反应；研究组71%的患者经历了颅内完全反应，而对照组只有8%。

在全球随机CROWN试验中，符合条件的患者具有组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，ALK阳性，并且至少有1个颅外可测量的靶病变之前未接受过放射治疗。要求患者的ECOG表现状态为0-2，以及可接受的骨髓、胰腺、肾脏和肝脏功能。允许无症状的治疗或未治疗的中枢神经系统转移患者参加。之前接受过转移性疾病全身治疗的患者不符合条件。共296名参与者被随机分配到每日口服100mg劳拉替尼(n=149)或每日两次口服250mg克唑替尼(n=147)。治疗持续到疾病进展、死亡、撤回同意书或不可耐受的毒性。分层因素包括脑转移的存在(是对否)和种族(亚洲人对非亚洲人)，两臂交叉是不允许的。

关键终点包括中枢神经系统进展和作为首发进展事件的非中枢神经系统进展的累积发生率、颅内完全缓解率、缓解持续时间(DOR)和安全性。劳拉替尼组的38名(26%)患者在基线时有脑转移，其中8名(21%)患者以前接受过脑放疗。在克唑替尼组，根据BICR评估，40例(27%)患者有脑转移，其中10例(25%)患者之前接受过脑放疗。劳拉替尼组中有8%的患者之前接受过抗癌治疗，而克唑替尼组中有6%的患者接受过抗癌治疗；6%和7%以前接受过脑放疗，26%和27%在基线时分别有脑转移。在基线脑转移患者中，12个月的CNS进展累积发生率劳拉替尼组为7%,而克唑替尼组为72 %( HR，0.07；95% CI，0.02-0.24)。在无基线脑转移的患者中，12个月CNS进展的累积发生率在劳拉替尼组为1%,在克唑替尼组为18 %( HR，0.05；95% CI，0.01-0.42)。在有或无基线脑转移的患者中，劳拉替尼组非CNS进展的累积发生率低于克唑替尼组。

接受劳拉替尼治疗的38例脑转移患者中有23例(61%)出现CNS完全缓解，而接受克唑替尼治疗的40例患者中有6例(15%)出现CNS完全缓解。在基线时至少有1例可测量的脑转移的患者中，71% (12/17)的劳拉替尼组和8% (1/13)的克唑替尼组有完全缓解。在基线时有完全反应和可测量的脑损伤的患者中，实验组的中位DOR为NR(范围，7.4-31.4个月)。12名患者中有5名(42%)的DOR为18个月或更长。在数据截止时，大多数接受劳拉替尼治疗的颅内完全缓解患者仍在接受治疗。