一线阿替利珠单抗联合维莫非尼和卡比替尼的总生存率BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤(IMspire150)：一项多中心、随机、3期研究的第二次中期分析

3期IMspire150研究的主要分析显示，与安慰剂、维莫非尼和卡比替尼(对照组)相比，一线阿替利珠单抗、维莫非尼和卡比替尼(阿替利珠单抗组)改善了研究者评估的下列患者的无进展生存期BRAFV600突变阳性黑色素瘤。在初步分析中，中位随访时间为18±9个月(IQR时间为10±4–23±8)，总体生存数据不成熟。在这里，我们报告了第二次预先指定的中期总体生存分析的结果。

这项多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3期IMspire150研究在20个国家的108家学术和社区医院进行。年龄在18岁或以上、先前未接受治疗的不可切除的IIIc期或IV期黑色素瘤患者以及东部肿瘤协作组表现状态为0或1的患者有资格入选。患者被随机分配(1:1)接受阿替利珠单抗(第1天和第15天静脉注射840 mg)或安慰剂加维莫非尼 (960 mg或720 mg，每日两次口服)和卡比替尼 (60 mg，每日一次口服；21天工作，7天休息)。从第二周期开始，治疗方案中增加了阿替利珠单抗和安慰剂。使用基于网络的交互式应答系统，根据置换区组随机化方案(区组大小为4)在中心(美国北卡罗来纳州达勒姆)进行随机化，并根据地理区域和基线乳酸脱氢酶浓度进行分层。分析了意向性治疗人群的总体存活率，并根据实际接受的治疗，分析了接受至少一剂研究药物的所有患者的安全性。主要终点是研究者评估的无进展生存期，这是以前报道过的。在这里，我们报告了第二个预先指定的中期总生存率分析，该分析是在大约270例总生存率事件发生后进行的。

在2017年1月13日至2018年4月26日之间，514名患者(中位年龄54岁[IQR 43–63]；299名[58%]男性和215名[42%]女性)入选该试验，并随机分配至阿替利珠单抗组(256名[50%]患者)或对照组(258名[50%]患者)。在数据截止时(2021年9月8日)，273名患者死亡(阿替利珠单抗组126人，对照组147人)。阿替利珠单抗组的中位随访时间为29±1个月(IQR 10±1–45±4)，而对照组为22±8个月(10±6–44±1)。阿替利珠单抗组的中位总生存期为39±0个月(95% CI 29±9–不可估计)，而对照组为25±8个月(22±0–34±6)(HR 0.84[95% CI 0.66–1.06]；p=0 14)。在阿替利珠单抗组中，任何级别最常见的不良事件是血肌酸磷酸激酶升高(231例患者中的123例[53%])、腹泻(116例[50%])和发热(115例[50%])。对照组中任何级别最常见的不良事件是腹泻(280例患者中的157例[56%])、血肌酸磷酸激酶升高(135例[48%])和皮疹(119例[43%])。最常见的3-4级不良事件是脂肪酶升高(在阿替利珠单抗组的231例患者中有54例[23%])相对对照组280例患者中有62例[22%])，血肌酸磷酸激酶升高(51例[22%]相对50 [18%])，丙氨酸氨基转移酶升高(32 [14%]相对26 [9%]).阿替利珠单抗组有112例(48%)患者报告了严重不良事件，对照组有117例(42%)患者报告了严重不良事件。阿替利珠单抗组有8名(3%)患者报告了5级不良事件，而对照组有6名(2%)患者报告了5级不良事件。阿替利珠单抗组中的两起5级不良事件(暴发性肝炎和肝功能衰竭)被认为与三联体组合有关，而对照组中的一起事件(肺出血)被认为与cobimetinib有关。

IMspire150试验的额外随访显示，与安慰剂、维莫非尼和卡比替尼相比，阿替利珠单抗、维莫非尼和卡比替尼对以下患者的总体生存率没有显著改善BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤。正在等待最终分析的结果，以确定与维莫非尼和卡比替尼相比，使用这种三联体组合进行长期治疗是否可以显著提高总生存率。