在早期 RCC 试验中，纳武单抗联合舒尼替尼或帕唑帕尼被证明毒性太大

根据一个阶段的结果，免疫检查点抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼 (Sutent) 或帕唑帕尼 (Votrient) 联合治疗晚期或转移性肾细胞癌 (RCC) 时显示出剂量限制性毒性我进行了平行队列剂量递增试验。然而，两种组合都显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

在 CheckMate 016（一项多中心、开放标签研究）中，晚期 RCC 患者被分配接受纳武单抗联合舒尼替尼治疗或纳武单抗联合帕唑帕尼治疗。有两个阶段：逐步升级阶段，确定最大耐受剂量 (MTD)，以探索组合疗法的效果。安全性和耐受性，加上计划的扩展阶段以获得额外的安全信息。

晚期肾细胞癌患者接受纳武单抗治疗，起始剂量为每 3 周 2 mg/kg，计划每 3 周增加至 5 mg/kg。患者还接受舒尼替尼（50 毫克/天，用药 4 周/停药 2 周）或帕唑帕尼（800 毫克/天）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全性和耐受性是主要终点。次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间和 PFS，所有这些均由研究人员使用 RECIST v1.1 标准进行评估。

舒尼替尼组招募了 33 名患者，其中 19 名未接受过治疗；该部门能够进入扩张阶段。中位随访时间为 50.0 个月。在该组的 33 名患者中，7 名患者以 2 mg/kg 纳武单抗剂量完成了剂量递增阶段，而 26 名患者以5 mg/kg剂量完成了剂量递增阶段。

舒尼替尼组中的 14 名患者 (42.4%) 之前接受过 1 次以上全身治疗，扩展组中的 19 名患者 (57.6%) 未接受过治疗。在这一组中，18 名患者 (55%) 至少减少了一次舒尼替尼剂量，21 名患者 (64%) 至少延迟了一次纳武单抗剂量。

帕唑帕尼组招募了 20 名患者，所有患者之前均接受过 1 次全身治疗。该组中约三分之一的患者 (35%，n = 7) 需要至少减少一次帕唑帕尼剂量，11 名患者 (55%) 至少延迟一次纳武单抗剂量。由于预先设定的剂量限制性毒性标准，研究人员没有将该组扩大到初始纳武单抗剂量之外。其中，3 名患者天冬氨酸转氨酶和转氨酶 (ALT/AST) 升高，1 名患者出现疲劳。

两组中的每位患者都经历过任何级别的治疗相关不良事件（100%）。其中，舒尼替尼组中有 27 名患者 (82%) 出现 3/4 级治疗相关 AE，导致 13 名患者 (39%) 停药，而帕唑帕尼组有 14 名患者 (70%) 出现 3/4 级治疗相关 AE。 4 种治疗相关 AE 和 25% 的停药率 (n = 5)。

在舒尼替尼组患者中，最常见的任何级别的治疗相关不良事件是疲劳（84.8%）、腹泻（63.6%）、味觉障碍（63.6%）和恶心（57.6%）。高血压（18.2%）、ALT 升高（18.2%）、AST 升高（9.1%）、腹泻（9.1%）和疲劳（9.1%）是最常见的 3 级或 4 级治疗相关 AE。

同样，帕唑帕尼患者最常见的任何级别的治疗相关 AE 也包括疲劳 (60%)、腹泻 (60%)、味觉障碍 (50%) 和恶心 (75%)。同样，最常见的 3 级或 4 级治疗相关 AE 是高血压 (10.0%)、ALT 升高 (20%)、AST 升高 (20%)、腹泻 (20%) 和疲劳 (15%)。

在舒尼替尼组中，ORR 为 55% (18/33)，中位 PFS 为 12.7 个月。未达到中位 OS。中位随访时间为 50.0 个月。在帕唑帕尼组中，ORR 为 45% (9/20)，中位 PFS 为 7.2 个月。中位 OS 为 27.9 个月。

舒尼替尼组的反应持续，中位反应持续时间为 60.2 周（范围，37.1 - 未达到）。截至 2017 年数据截止，该组 18 名应答者中有 4 名 (22.2%) 出现持续应答。值得注意的是，18 名应答者中有 8 名 (44.4%) 的应答在治疗停止后持续了 6 个月以上。在帕唑帕尼队列中，反应持续，中位反应持续时间为 30.1 周（范围，12.1-174.1）。