依维莫司加辅助内分泌治疗未能改善 HR+/HER2- 乳腺癌的 iDFS 和 OS

在辅助内分泌治疗中添加依维莫司 (Afinitor) 1 年，对于高危、激素受体阳性、HER2- 患者，无侵袭性无病生存期 (iDFS) 或总生存期 (OS) 没有显着改善。根据3 期 SWOG S1207 试验 (NCT01674140) 的结果，乳腺癌呈阴性。

存活患者的中位随访时间为 55.2 个月，iDFS 主要终点（HR，0.94；95% CI，0.77-1.14；P = .52）或 OS 次要终点（HR，0.97）均未达到；95% CI，0.75-1.26；P = .84）。然而，在一项探索性分析中，绝经前患者的 iDFS（HR，0.64；95% CI，0.44-0.94；P = 0.02）和 OS（HR，0.49；95% CI，0.28- 0.86；P = .012)。绝经后患者的 iDFS（HR，1.08；95% CI，0.86-1.36； P = .52）或 OS（HR，1.19；95% CI，0.89-1.60；P = .25 ）均没有获益。

在绝经前患者中，内分泌治疗中添加依维莫司可改善 iDFS 和 OS，这是假设。未来的转化研究将评估依维莫司益处和药物毒性的潜在预测因素。PI3K/AKT/mTOR 信号通路的失调与内分泌治疗耐药相关。与单独内分泌治疗相比，在内分泌治疗中添加 mTOR 抑制剂依维莫司可改善转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的无进展生存期。

在随机、安慰剂对照 S1207 试验中，研究人员评估了依维莫司在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者辅助治疗中的作用。

为了符合入组资格，年满 18 岁的患者需要患有组织学证实的、侵袭性的、高危激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌，并且之前接受过化疗。

患者被分为 4 个风险组中的 1 个：

1、肿瘤至少2厘米；淋巴结阴性（或 pN1mi）； Oncotype DX 复发评分 (RS) 至少为 25 或 MammaPrint 高风险类别（MP 高；n = 158；9%）

2、1 至 3 个阳性淋巴结且 RS 高于 25、MP 高或病理 3 级肿瘤（n = 213；12%）

3、至少 4 个阳性淋巴结（n = 710；40%）

4、新辅助化疗和至少 1 个淋巴结受累的残留病灶（n = 711；40%）

根据研究设计，患者首先接受手术或新辅助化疗。首先接受手术的患者（风险组 1-3）和首先接受新辅助化疗的患者（风险组 4）随后接受标准辅助化疗和放疗。

辅助化疗和放疗后，患者按 1:1 随机分配接受医生选择的辅助内分泌治疗加依维莫司 10 mg 每日一次口服治疗 1 年 (n = 971)，或内分泌治疗加安慰剂治疗 1 年 (n = 968) 。分析中包括每组总共 896 名患者。

iDFS 的主要终点具有 80% 的功效，使用双边 5% 水平分层对数秩检验，在 1900 名患者的样本量中检测到 0.75 的风险比 (HR)。统计功效从3500名患者样本量的90%改为2016年4月的80%，以反映入组人群的实际风险分布。没有使用结果来改变研究设计。

次要终点包括按风险组划分的 OS、安全性和疗效评估。

关于所有入组患者的基线特征，中位年龄为 54 岁（范围为 22-86），大多数患者为白人（n = 1529；85%）和绝经后患者（n = 1221；68%）。 MacGregor 说，根据这项研究，更年期的定义是既往有双侧卵巢切除史，或末次月经超过 12 个月，但没有任何子宫切除史。

在接受依维莫司治疗的患者中，48% (n = 428) 按计划完成治疗，37% (n = 335) 由于不良反应 (AE) 停止治疗。 21 名患者 (2%) 出现病情进展或复发，据报道 1 名患者 (0.1%) 死亡。在安慰剂组中，73% (n = 651) 的患者按计划完成治疗，10% (n = 86) 因 AE 停止治疗。共有 43 名患者（5%）出现进展或复发，1 人死亡。两组中 9% (n = 84) 的患者因毒性以外的原因拒绝完成治疗。

其他结果显示，依维莫司组的估计 5 年 iDFS 率为 74.9%，而安慰剂组为 74.4%。估计的 5 年 OS 率分别为 88.1% 和 85.8%。 在 iDFS 亚组分析的图中，我们没有观察到根据高风险组类别或根据治疗组最初接受的内分泌治疗有任何差异。与 iDFS 亚组分析类似，OS 亚组分析显示，根据高危组类别或分配的治疗，不同治疗组没有差异。

在按绝经状态进行的探索性分析中，绝经后人群中估计的 5 年 iDFS 率为 72.0%（依维莫司组），而安慰剂组为 74.3%。估计的 5 年 OS 率分别为 84.6% 和 85.7%。在绝经前人群中，依维莫司组的估计 5 年 iDFS 率为 81.0%，而安慰剂组为 74.7%。估计的 5 年 OS 率分别为 95.7% 和 86.0%。

Cox 回归模型表明，治疗组和绝经状态相互作用的 iDFS 风险比为 1.67（95% CI，1.07-2.60；P = 0.0241），OS 风险比为 2.41（95% CI，1.27-4.57；P = .0072）。

关于安全性，依维莫司组中 35% 的患者 (n = 303) 发生 3/4 级治疗相关 AE，而安慰剂组中这一比例为 7% (n = 59)。这些不良事件包括口腔粘膜炎（7% vs 0%）、淋巴细胞减少（4% vs 1%）、高甘油三酯血症（4% vs 0%）、高血糖（4% vs 0%）、疲劳（3% vs 1%）、中性粒细胞减少症(3% vs 0%)、白细胞减少症(2% vs 0%)、高血压(2% vs 1%)、腹泻(1% vs 0%)、贫血(1% vs 0%)、高胆固醇血症(1% vs 0) %) 和皮肤感染 (1% vs 0%)。