Taletrectinib 在选定的 ROS1+ NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的缓解率和颅内缓解

Talectrinib (AB-106) 在未接受过酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗和接受过克唑替尼 (Xalkori) 治疗的ROS1阳性非-患者中继续提供持久的客观缓解率 (ORR) 和高颅内 ORR (IC-ORR)小细胞肺癌 (NSCLC)，根据 2 期 TRUST-I 试验 (NCT04395677) 的最新数据。

2023 年欧洲肺癌大会期间提交的数据表明，根据独立审查委员会 (IRC) 的数据，在未接受过 TKI 治疗的可评估患者 (n = 67) 中，他曲替尼诱导的确认 ORR 为 92.5%（95% CI，83.4%-97.5%）评估中，中位缓解时间 (TTR) 为 1.4 个月（范围，1.2-4.2），中位缓解持续时间 (DOR) 尚未达到（NR；范围，1.3-27.6）。本组疾病控制率（DCR）为95.5%（95% CI，87.5%-99.1%）。中位无进展生存期 (PFS) 为 NR（范围，0.0-29.0）。

在接受克唑替尼预处理的可评估患者中 (n = 38)，使用他曲替尼实现的 IRC 评估 ORR 为 52.6%（95% CI，35.8%-69.0%），中位 TTR 为 1.4 个月（范围，1.2- 4.1），中位 DOR 为 NR（范围，1.4-22.2）。在该组中，DCR 为 81.6%（95% CI，65.7%-92.3%），中位 PFS 为 9.8 个月（范围，0.0-23.5）。值得注意的是，该药物在 5 名肿瘤携带 G2032R 耐药突变的患者中，有 4 名 (80%) 产生了反应。

在 12 名患有可测量脑转移的患者中，taletrectinib 的 IC-ORR 为 91.7%（95% CI，61.5%-99.8%）。这些患者的颅内 DCR 为 100%（95% CI，73.5%-100.0%）。

Taletrectinib 继续表现出有意义的临床疗效，包括在未接受过 TKI 治疗和接受过克唑替尼治疗的患者中实现高且持久的 ORR 以及延长的 PFS。观察到强大的 IC-ORR 以及针对 G2023R 等继发耐药突变的活性，Taletrectinib [还]表现出可耐受的安全性，神经系统不良反应 [AE] 的发生率较低。

 TRUST-I 试验招募了年龄至少 18 岁、ECOG 体力状态为 0 或 1、并显示出 肿瘤组织中ROS1融合证据的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。

该研究由两个阶段组成：导入阶段，招募了 6 名患者，并以每日 400 毫克和 600 毫克的剂量检查了他乐替尼；第二阶段，根据患者是否未接受过 TKI 治疗将其分为两组（队列 1；n = 67）或他们之前接受过克唑替尼（队列 2；n = 42）。试验第二阶段的受试者接受每日 600 毫克剂量的研究药物。

IRC 根据 RECIST v1.1 标准评估确认的 ORR 作为试验的主要终点。关键的次要终点包括 DOR、DCR、IC-ORR、PFS、RECIST v1.1 标准的 TTR 和总生存期。

该试验的初步数据显示，该药物在携带ROS1融合的 NSCLC 患者中具有安全性和耐受性的早期迹象  。此外，截至 2021 年 6 月 16 日的数据截止点，taletrectinib 在未接受克唑替尼治疗的患者中确认 ORR 为 90.5% (n = 19/21)； DCR 为 90.5% (n = 19)。在 16 名接受克唑替尼预处理的患者中，确认的 ORR 为 43.8% (n = 7)，DCR 为 75.0% (n = 12)。 2022 年 8 月，FDA 授予 taletrectinib 突破性疗法认定，用作未接受过 ROS1 抑制剂 或既往接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性 NSCLC 成年患者的潜在治疗选择。该决定得到了 TRUST-I 试验初步结果的支持。

在 109 名患者的总人口中，中位年龄为 54 岁（范围为 26-77 岁）。此外，40.4%的患者为男性，93.5%患有腺癌，95.4%为非吸烟者，22%患有脑转移。关于体能状态，25.7%的患者的状态为0，74.3%的患者的状态为1。此外，26.6%的患者之前接受过化疗。

对于未接受 TKI 治疗并接受研究药物的患者，中位随访 18.0 个月，中位 PFS 为 33.2 个月（95% CI，22.1-NR）。 估计该组 18 个月时的 DOR 为 81.3%。克唑替尼预处理患者的中位随访时间为 15.9 个月，使用他曲替尼的中位 PFS 为 11.8 个月（95% CI，5.6-18.4）。 18 个月时，估计这些患者的 DOR 为 56.9%。

试验中塔曲替尼暴露的中位持续时间为 7.6 个月（范围，0.2-64.1）。包含安全人群的 178 名患者的 1 期和 2 期汇总数据表明，20.2% 的患者经历了治疗中出现的 AE (TEAE)，需要减少剂量； 5.1% 的患者经历了导致停药的 TEAE。

大多数 TEAE 都是 1 级或 2 级，神经系统 TEAE 的发生率较低，大多数仅为 1 级（严重程度）。

至少 15% 的患者发生的最常见的任何级别 TEAE 包括天冬氨酸转氨酶升高（AST；70.8%）、丙氨酸转氨酶升高（ALT；64.0%）、腹泻（61.2%）、呕吐（43.3%）、恶心（42.1%）、贫血（35.4%）、白细胞（WBC）计数减少（22.5%）、中性粒细胞计数减少（21.3%）、肝功能异常（20.8%）、头晕（20.8%）、血胆红素升高（ 18.0%）、食欲下降（18.0%）、便秘（16.3%）、高尿酸血症（16.9%）、血肌酐升高（15.7%）。

最常见的3级TEAE是ALT升高（7.3%），其次是AST升高（6.7%）、肝功能异常（6.7%）、中性粒细胞计数减少（4.5%）、腹泻（3.4%）、贫血（2.2%） ，白细胞计数减少（2.2%）、呕吐（1.7%）、恶心（1.1%）、头晕（0.6%）和高尿酸血症（0.6%）。报告了 5 例 4 级 TEAE；其中包括 4 例中性粒细胞计数减少和 1 例血胆红素增加。

正在进行的全球、多中心、单组、开放标签、2 期 TRUST-II 试验 (NCT04919811) 正在进一步检验单药 taletrectinib 在晚期 NSCLC 患者中的安全性和有效性。