普拉替尼(Pralsetinib)在 RET Fusion+ NSCLC 中显示 1/2 期阳性结果

根据1/2 期 ARROW 试验 (NCT04222972) 的研究结果，普拉替尼pralsetinib (Gavreto) 治疗对于RET融合阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者来说是安全的，并且产生持久的缓解率。

在 75 名初治患者中，有 54 名患者的总缓解率为 72%（95% CI，60%-82%），在 130 名既往接受过铂类化疗的患者中，有 80 名患者的总缓解率为 59%（95% CI），50%-67%）。

在所有初治患者和 97% 接受过铂类化疗的患者中均观察到肿瘤缩小。此外，中位无进展生存期 (PFS) 分别为 13.0 个月和 16.5 个月。

在 ARROW 研究中对 RET 融合阳性 NSCLC 患者的最新分析中，以 400 mg [每日] 起始剂量给药的普拉替尼通常具有良好的耐受性，并且在所有报告的治疗组中都表现出临床活性，这与之前的研究结果一致。

2017年3月17日（数据截止日期2020年11月6日）期间，共有281名RET融合阳性NSCLC患者参加了多队列、多中心、开放标签、1/2期ARROW试验。旨在评估普拉替尼在晚期RET改变肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。

该试验的第一阶段采用剂量递增设计来评估普拉替尼30-600 mg。该研究确定的2期推荐剂量为每天400毫克。在第 2 阶段，每天 400 mg 的普拉替尼在根据疾病类型和治疗史定义的多个扩展组中进行了评估。

普拉替尼每天服用 400 mg，患者继续治疗直至疾病进展、不耐受、撤回同意或研究者做出决定。不允许因不良事件 (AE) 每日低于 100 毫克而减少剂量。此外，不允许因 AE 导致剂量中断超过 28 天。

如果患者年龄在 18 岁及以上，患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤、病理或基因记录的 RET 融合或突变、ECOG 表现状态为 0-2 以及根据 RECIST 的基线可测量疾病，则患者有资格参加该研究1.1 版。

在该研究的RET融合阳性 NSCLC 队列中，符合条件的患者必须有记录的RET融合，这是通过对血液中的肿瘤或循环肿瘤核酸 (ctDNA) 进行局部检测确定的。无论是否有资格接受标准铂类化疗，未经治疗的RET融合阳性 NSCLC 患者均于 2019 年 7 月 11 日进行方案修订后入组。

所有 RET 融合阳性 NSCLC 患者 (n = 233) 的中位年龄为 60 岁（范围 26-87）。不到一半的患者是男性（n = 111；48%），52% 是白人，39% 是亚洲人，其余 9% 是其他/未知。 36% 的患者目前或曾经吸烟，而从未吸烟的患者比例为 62%。大多数患者（64％）的ECOG表现状态为1，37％有脑转移，70％有KIF5B融合，18％有CCDC6融合，约12％有NCOA4或其他融合。

研究人员在研究的第 2 阶段部分评估了 ORR 的共同主要终点，包括完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)。次要终点是缓解持续时间（DOR）、从首次缓解到疾病进展或死亡的时间、临床受益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期以及RET基因改变与疗效的相关性。

研究结果显示，在 ITT 人群中， RET融合阳性 NSCLC初治患者(n = 75) 的 ORR 为 72%（95% CI，60%-82%），首次缓解的中位时间为 1.8 个月（范围，0.9-6.1 个月）。 4 名患者 (5%) 出现 CR，50 名患者 (67%) 获得 PR，14 名患者 (19%) 疾病稳定，5 名患者 (7%) 疾病进展，2 名患者 (3%) 无法评估。

对于初治患者，中位 DOR 未达到，而对于先前接受铂类化疗的患者，中位随访 7.4 个月后，中位 DOR 为 22.3 个月（95% CI，6.4-9.5 个月）。然而，分别有 84%（95% CI，73%-95%）和 54%（95% CI，34%-74%）的患者在 6 个月和 12 个月时出现缓解。 DCR 为 91%（95% CI，82%-96%），CBR 为 80%（95% CI，69%-88%）。

此外，中位随访 9.2 个月后，中位 PFS 分别为 13.0 个月和 16.5 个月（95% CI，8.6-11.0 个月）。10 名可测量颅内转移的患者中有 7 名出现颅内缓解（95% CI，35%-93%），并且所有患者均先前接受过全身治疗。

关于安全性，在数据截止时开始使用普拉替尼的RET融合阳性 NSCLC初治患者(n = 116) 中，最常见的 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 是中性粒细胞减少症 (18% ）、高血压（10%）、血肌酸磷酸激酶升高（9%）和淋巴细胞减少（9%）。总共 7% (20/281) 的患者因 TRAE 停止治疗。

目前，验证性 3 期 AcceleRET Lung 研究 (NCT04222972) 正在进行中，并在该患者群体的一线环境中检查普拉替尼与标准护理的比较。专家希望该试验的结果将进一步支持在一线治疗RET融合阳性 NSCLC患者中使用普拉替尼。

总之，对于未接受过治疗或对标准化疗耐药的晚期RET融合阳性 NSCLC 患者，每天口服一次普拉替尼可产生稳健的 ORR，包括颅内活性和持久的 PFS。这些结果表明了早期综合生物标志物测试的重要性，其中包括在开始治疗之前对所有转移性非小细胞肺癌患者进行融合，以告知最佳的医疗保健决策。