普纳替尼（Ponatinib）和降低强度化疗的 3 期 PhALLCON 试验在 Ph+ ALL 中显示出前景

在新诊断的费城染色体 (Ph) 患者中，观察到普纳替尼（Ponatinib） 加减强度化疗与伊马替尼 (格列卫) 加减强度化疗相比，微小残留病 (MRD) 阴性完全缓解 (CR) 率有所改善–阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）。

结果来自 PhALLCON 3 期试验 (NCT03589326)，该试验已在 2023 年 EHA 大会上公布。在此，接受普纳替尼方案治疗的患者 (n = 154) 在诱导结束时的 MRD 阴性 CR 率为 34.4%，而接受伊马替尼方案治疗的患者 (n = 78) 的 CR 率为 16.7%，达到了试验的主要终点（相对风险，2.06；95% CI，1.19-3.56；P = .0021）。 MRD 阴性 CR 定义为至少 4 周的血液学 CR，且 MRD 阴性不超过BCR::ABL1转录物 (MR4) 的 0.01%。

值得注意的是，无论 CR 状态如何，诱导结束时普纳替尼和伊马替尼组的 MRD 阴性率分别为 41.6% 和 20.5%（相对风险，1.94；95% CI，1.19-3.17；P = .0017） 。

目前 Ph 阳性 ALL 患者的一线治疗标准是 BCR::ABL1 TKI 与化疗或类固醇的组合。普纳替尼是一种 BCR::ABL1 泛抑制剂，已证明对BCR::ABL1野生型和所有单突变体（包括T315I突变）具有活性。

PhALLCON 纳入了新诊断的 Ph 阳性 ALL 或BCR::ABL1阳性 ALL 成年患者，这些患者没有慢性粒细胞白血病病史或当前诊断。患者还需要具有 0 到 2 之间的 ECOG 体能状态，并且不存在临床上显着的或不受控制的心血管疾病。

患者以 2:1 的比例随机分配接受降低强度化疗，联合 30 mg 每日一次的普纳替尼（剂量降至 15 mg 每日一次），或接受 600 mg 每日一次的伊马替尼联合治疗。诱导治疗包括 TKI 加长春新碱和地塞米松 3 个周期。巩固治疗包括TKI联合甲氨蝶呤和阿糖胞苷6个周期，维持治疗包括TKI联合长春新碱和泼尼松11个周期。所有周期持续 28 天。维持后继续使用普纳替尼或伊马替尼直至研究结束。值得注意的是，在前 6 个周期中每月进行两次鞘内治疗以预防中枢神经系统疾病。

无事件生存期（EFS）是关键的次要终点。其他次要终点包括分子缓解率、MRD 阴性 CR 持续时间、总生存期 (OS) 和安全性。

截至2022年8月12日数据截止，普纳替尼组的中位随访时间为20.4个月（范围，18.4-23.9），伊马替尼组的中位随访时间为18.1个月（范围，13.9-24.3）。普纳替尼组中 41% 的患者仍在接受研究治疗，而伊马替尼组中这一比例为 12%。

在普纳替尼组中，停止研究治疗的原因包括造血干细胞移植 (HSCT；30%)、缺乏疗效 (7%)、不良反应 (AE；12%)、疾病进展 (4%) 或其他 (4 %）。 18% 的患者因死亡 (13%)、患者退出 (4%) 或其他原因 (1%) 终止研究。

在伊马替尼组中，患者因 HSCT（37%）、缺乏疗效（26%）、AE（12%）、疾病进展（6%）或其他（5%）而停止治疗。 22% 的患者由于死亡 (16%)、患者退出 (5%) 和失访 (1%) 而终止研究。普纳替尼组和伊马替尼组中任何时间接受 HSCT 的患者比例分别为 34% 和 48%。

普纳替尼组和伊马替尼组患者的中位年龄分别为 54 岁（范围，19-82）和 52 岁（范围，19-75）。双组中 37% 的患者年龄至少为 60 岁。两组中的大多数患者均为女性（普纳替尼组为 55%，伊马替尼组为 53%），ECOG 体力状态为 0 或 1（96% 和 94%），至少有 1 种心血管合并症（56% 和 64%） ），并具有p190 的BCR::ABL1显性变体（70% 和 65%）。普纳替尼组和伊马替尼组分别有 28% 和 33% 的患者患有至少 2 种心血管合并症。

实验组的中位白细胞计数为 4.4 x 109/L（范围，0.4-198），而对照组为 3.2 x 109/L（范围，0.2-81）。中位白细胞原始细胞率分别为 80%（范围，0%-100%）和 75%（范围，0%-100%）。

其他数据显示，普纳替尼BCR::ABL1的 MRD 阴性率为 0.01% 或更低，分别为 43% (n = 61/142)、63% (n = 57/90)、70% (n = 41/59)在周期 3、5、7 和 9 期间分别为 、 和 92% (n = 44/48)。伊马替尼的这些比率分别为 22% (n = 15/68)、52% (n = 17/33)、40% (n = 8/20) 和 47% (n = 7/15)。

普纳替尼组 BCR::ABL1 的 MRD 阴性率为 0.0032% 或更低，第 3 周期为 27% (n = 38/142)，第 5 周期为 40% (n = 36/90)，48% ( n =第 7 周期为 28/59)，第 9 周期为 63% (n = 30/48)。这些比率分别为 15% (n = 10/68)、30% (n = 10/33)、25% (n =伊马替尼分别为 5/20) 和 27% (n = 4/15)。

普纳替尼组 (n = 62) 的 MRD 阴性中位持续时间无法评估（NE；95% CI，17.0 个月-NE），而伊马替尼组（n = 15）则为 20.9 个月（95% CI，10.9-NE） ）。

普纳替尼组 (n = 164) 的治疗失败时间为 NE，而伊马替尼组 (n = 81) 的治疗失败时间为 21.9 个月 (95% CI，12.3-NE)。实验组和对照组分别有 35% 和 57% 的患者接受了后续抗癌治疗。随后的治疗包括任何 BCR::ABL1 TKI 或免疫疗法（普纳替尼 29%，伊马替尼 46%）、第一代 BCR::ABL1 TKI（10% 和 9%）、第二代或第三代 BCR:: ABL1 TKI 和/或免疫疗法（19% 和 37%），以及基于普纳替尼的疗法（8% 和 16%）。

与伊马替尼相比，对普纳替尼有反应的患者病情缓解更持久，而且治疗失败的时间，无论是由于耐药还是不耐受，都对普纳替尼有利。

其他结果表明，普纳替尼组的中位 EFS 为 NE，而伊马替尼组为 29.0 个月（95% CI，22.9-NE）（HR，0.65；95% CI，0.39-1.10）。 EFS 事件定义为任何原因导致的死亡、诱导结束时未能达到 CR 或 CR 复发。

无进展生存（PFS）事件定义为任何原因导致的死亡、诱导结束时未能达到 CR、CR 复发、治疗结束时未能达到 MRD 阴性或 MRD 阴性消失。普纳替尼组和伊马替尼组的中位 PFS 分别为 20.0 个月（95% CI，11.8-NE）和 7.9 个月（95% CI，6.2-12.4）（HR，0.58；95% CI，0.41-0.83）。两组的中位 OS 均为 NE（HR，0.76；95% CI，0.38-1.52）。

关于安全性，双臂中 99% 的患者经历了至少 1 次任何级别的治疗中出现的 AE (TEAE)。普纳替尼组中严重 TEAE、3/4 级 TEAE 和 5 级 TEAE 的发生率分别为 60%、90% 和 5%。伊马替尼的这些比率分别为 56%、93% 和 5%。实验组中 2% 的患者和对照组中 1% 的患者发生治疗引起的动脉闭塞事件。每组治疗中出现的静脉血栓栓塞事件发生率为 12%。

接受普纳替尼方案的患者中，TEAE 分别导致 10%、20% 和 68% 的患者停药、减少和中断剂量。伊马替尼方案的发生率分别为 9%、22% 和 40%。

最常见的 3/4 级血液学 TEAE 包括贫血（普纳替尼为 31%，伊马替尼为 36%）、血小板计数减少（63% 和 58%）、白细胞计数减少（53% 和 49%）、中性粒细胞计数减少（49% 和 46%）、淋巴细胞计数减少（38% 和 47%）以及发热性中性粒细胞减少症（23% 和 19%）。

最常见的 3/4 级非血液学 TEAE 包括头痛（2% 和 1%）、恶心（3% 和 7%）、丙氨酸转氨酶升高（19% 和 9%）、发热（2% 和 2%） 、便秘（1%和1%）、脂肪酶升高（13%和19%）、周围神经病变（1%和1%）、低钾血症（6%和19%）、呕吐（1%和2%）、高血压（ 12% 和 6%），以及疲劳（2% 和 1%）。