阿伏替尼胶囊与地法替尼片联合装-AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK

药品简介

【适应症】
本品是阿伏替尼胶囊（avutometinib）与地法替尼片（defactinib）的组合装，两者均为激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过系统性治疗的且携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。

【推荐剂量】
-阿伏替尼胶囊：
推荐剂量为 3.2mg，口服，每周两次（第 1 天和第 4 天），每个治疗周期（为期4周）的前 3 周给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
-地法替尼片：
推荐剂量为 200mg，口服，每日两次，每个治疗周期（为期4周）的前 3 周给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【不良反应】
最常见的不良反应（≥25%，包括实验室检查异常）：
肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力损害、血小板计数降低、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数降低。

【药理作用】
阿伏替尼
阿伏替尼是一种 MEK1 抑制剂。阿伏替尼可诱导无活性 RAF/MEK 复合物的形成，并阻止 RAF 对 MEK1/2 的磷酸化。RAF 和 MEK 蛋白是 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的调节剂。阿伏替尼可抑制携带 KRAS 突变的肿瘤细胞系中 MEK1/2 和 ERK1/2 的磷酸化及增殖。用阿伏替尼治疗癌细胞可增加磷酸化黏着斑激酶（FAK）的水平。
地法替尼
地法替尼是 FAK 和富含脯氨酸的酪氨酸激酶 - 2（Pyk2）的抑制剂，二者均为非受体酪氨酸激酶 FAK 家族的成员。地法替尼在体外和小鼠异种移植模型中可抑制癌细胞中 FAK 的自身磷酸化。
阿伏替尼与地法替尼联合使用在体外可增强对细胞增殖的抑制作用，并在包括 LGSOC 在内的小鼠肿瘤模型中增强抗肿瘤活性。

【贮藏】
将阿伏替尼胶囊和地法替尼片剂储存在原瓶中，于 2℃-8℃（36℉-46℉）冷藏保存。

【有效期】

30个月

【使用方法】
-本品口服用药
-每次服药应在相同时间进行。
-本品应与食物同服。
-本品胶囊应整粒吞服，切勿咀嚼、掰开或打开。
-本品片剂应整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

【推荐剂量】
-阿伏替尼胶囊：
推荐剂量为 3.2mg，口服，每周两次（第 1 天和第 4 天），每个治疗周期（为期4周）的前 3 周给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
-地法替尼片：
推荐剂量为 200mg，口服，每日两次，每个治疗周期（为期4周）的前 3 周给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

【剂量调整】
本品因不良反应导致的剂量减少幅度建议见表1：

表2 本品剂量调整方案


【服用过量处理】
无

【漏服处理】
-若阿伏替尼漏服超过 24 小时，跳过该漏服剂量，按计划服用下一剂。不得为弥补漏服剂量而在同一时间服用两剂。若服用阿伏米替尼后发生呕吐，无需补服，按计划服用下一剂。
-若地法替尼漏服超过 6 小时，跳过该漏服剂量，按计划服用下一剂。不得为弥补漏服剂量而在同一时间服用两片。若服用德法替尼后发生呕吐，无需补服，按计划服用下一剂。

【不良反应】
最常见的不良反应（≥25%，包括实验室检查异常）：
肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力损害、血小板计数降低、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数降低。

【注意事项】
-眼部毒性：
曾发生眼部毒性，包括视力损害和玻璃体视网膜疾病。在基线、第 2 周期开始前、之后每 3 个周期以及有临床指征时，应进行全面眼科检查。发生眼部毒性时，应暂停本品治疗，直至毒性改善后，可按相同剂量或降低剂量恢复治疗。发生任何 4 级毒性时，应永久停用本品。
-严重皮肤毒性：
曾发生皮肤毒性，包括光敏感性和严重皮肤不良反应（SCARs）。应遵医嘱使用伴随药物。监测皮肤毒性，并根据严重程度、耐受性和持续时间，暂停、降低剂量或永久停用本品。
-肝毒性：
在每个周期开始前、前 4 个周期的第 15 天以及有临床指征时，监测肝功能检查。根据异常的严重程度和持续性，暂停、降低剂量或停用本品。
-横纹肌溶解症：

在每个周期开始前、前 4 个周期的第 15 天以及有临床指征时，监测肌酸磷酸激酶（CPK）。如果 CPK 升高，应评估患者是否存在横纹肌溶解症或其他原因。根据不良反应的严重程度和持续时间，暂停、降低剂量或永久停用 本品。

-胚胎 - 胎儿毒性：

本品可导致胎儿伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并建议使用有效的避孕措施。

【禁忌】
无

【特殊人群】

-哺乳期：

建议不要母乳喂养。

-生育力：

可能损害男性和女性的生育力。

【适应症】
本品是阿伏替尼胶囊（avutometinib）与地法替尼片（defactinib）的组合装，两者均为激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过系统性治疗的且携带 KRAS 突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。

【药物相互作用】
-强效和中效 CYP3A4 抑制剂：
避免与本品同时使用。
-强效和中效 CYP3A4 诱导剂：
避免与本品同时使用。
-华法林：
避免本品与华法林同时使用，可选用华法林的替代药物。
-胃酸减少剂：
避免本品与质子泵抑制剂（PPIs）或 H2 受体拮抗剂同时使用。如果无法避免使用胃酸减少剂，应在局部作用抗酸剂给药前 2 小时或给药后 2 小时服用 FAKZYNJA。