卡培他滨片---Xeloda

药品简介

【适应症】

本品适用于：

1）结肠癌辅助化疗：

卡培他滨适用于Dukes’ C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。 

2）结直肠癌：

卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。 

3）乳腺癌联合化疗：

卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 

4）乳腺癌单药化疗：

卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m²阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。 

5）胃癌：

卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。 

6）胃癌辅助治疗：

卡培他滨与奥沙利铂联合（XELOX）用于II期和III期胃腺癌患者根治切除术后的辅助化疗。 

【推荐剂量】

-单药的推荐剂量：

1250mg/m²，每日 2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m²），治疗 2 周后停药1周，3周为一个疗程，应在餐后30分钟内用水吞服。

-在与多西他赛联合使用时：

本品推荐剂量为1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，与之联用的多西他赛推荐剂量为75mg/m²，每3周1次，静脉滴注1小时。根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。 

-在与奥沙利铂联合使用时：

卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周。在对患者给予奥沙利铂（剂量为130mg/m²，静脉输注2小时）后的当天即可开始本品的治疗，奥沙利铂必须在本品之前完成给药。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息，参见奥沙利铂的药品说明书。 

表1和表2分别介绍了卡培他滨的起始剂量为1250mg/m²或1000mg/m²时，标准剂量和降低剂量的计算方法(见剂量调整)。 

-当用于Dukes’ C期结肠癌患者的辅助治疗时：

推荐治疗时间为6个月，即卡培他滨1250mg/m²，每日2次口服，治疗2周后停药1周，以3周为一个疗程，共计8个疗程（24周）。

【不良反应】

-卡培他滨单药治疗时，最常见不良反应（≥ 10%）：

厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、困倦。

-卡培他滨联合治疗时，最常见不良反应（≥ 10%）：

中性粒细胞减少症、白细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、食欲低下、周围神经病变、 周围感觉神经病变、 神经病变、感觉异常、味觉障碍、感觉迟钝、头痛、流泪增多、血栓/栓塞、高血压、咽感觉迟钝、咽喉痛、便秘、消化不良、脱发、指甲疾病、关节痛、肌痛、肢体疼痛、发热、乏力、无力、寒热不耐受。

【药理作用】

在体内卡培他滨在酶作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）。正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。 

【贮藏】

-25℃密闭保存，15~30℃之间亦可接受。 

-药品应放于小孩接触不到处。 

-在包装所示的有效日期（EXP）以后不能使用本药品。 

【有效期】

36个月

【使用方法】

-本品口服用药。

-应在餐后30分钟内用水整片吞服。切勿压碎或切割药片，如果患者无法整片吞服本品片剂而必须压碎或切割，则应由接受安全操作细胞毒性药物专业培训的人员进行该操作。 

【推荐剂量】

-单药的推荐剂量：

1250mg/m²，每日 2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m²），治疗 2 周后停药1周，3周为一个疗程，应在餐后30分钟内用水吞服。

-在与多西他赛联合使用时：

本品推荐剂量为1250mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周，与之联用的多西他赛推荐剂量为75mg/m²，每3周1次，静脉滴注1小时。根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。 

-在与奥沙利铂联合使用时：

卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²，每日2次，治疗2周后停药1周。在对患者给予奥沙利铂（剂量为130mg/m²，静脉输注2小时）后的当天即可开始本品的治疗，奥沙利铂必须在本品之前完成给药。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息，参见奥沙利铂的药品说明书。 

表1和表2分别介绍了卡培他滨的起始剂量为1250mg/m²或1000mg/m²时，标准剂量和降低剂量的计算方法(见剂量调整)。 

-当用于Dukes’ C期结肠癌患者的辅助治疗时：

推荐治疗时间为6个月，即卡培他滨1250mg/m²，每日2次口服，治疗2周后停药1周，以3周为一个疗程，共计8个疗程（24周）。

【剂量调整】

-发生不良反应时，卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理：

-特殊人群起始剂量的调整： 

肝功能损害者：

对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。目前尚未对重度肝功能障碍患者进行研究。 

肾功能损害：

对轻度肾功能损害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft 和 Gault，计算公式详见下文]）不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=30-50ml/分），当用于单药化疗或与多西他赛联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的 75%（从 1250mg/m²，每日 2 次减为 950mg/m²，每日 2 次）。患者出现 2 级到 4 级不良反应相应的剂量调整建议根据表 3 和表4 的要求进行。对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗，也可应用于卡培他滨和多西他赛联合治疗。 

老年患者：

卡培他滨单药治疗时，不需要对起始剂量进行调整。与年轻患者相比，卡培他滨在老年患者（>60 岁）中的 3 级或 4 级药物相关性不良反应发生率相对更高。卡培他滨与奥沙利铂联合使用时，老年患者（≥65 岁）与年轻患者相比出现更多的 3~4 级不良反应以及导致停药的不良反应。医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。 

 当卡培他滨与多西他赛联合使用时，在60岁及以上的患者中可观察到3级或4级药物相关性不良反应的发生率升高。因此，对于60岁及以上接受卡培他滨加多西他赛联合治疗的患者，建议将卡培他滨的起始剂量降低至75%。 

与顺铂联合使用时：

卡培他滨的推荐剂量是 1000mg/m²，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1周。顺铂剂量 80mg/m²，于每 3 周疗程的第 1 天，静脉滴注，2 小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用，最后一剂于第 15 天早晨服用。 

接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。 

与顺铂联合，出现了主治医师考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按起始剂量治疗，而不需减量或中断。如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。 

对于血液毒性剂量调整：

如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中卡培他滨的给药，在此后的疗程中卡培他滨和顺铂应减量，见表 6。

非血液毒性时的剂量调整：

卡培他滨剂量调整的建议适用于与卡培他滨有关的毒副作用而不是与顺铂或联合治疗有关的毒副作用。如：神经毒性或耳毒性并不需要减少卡培他滨剂量。如果发生 2、3 或 4级非血液毒性反应，必须马上中断或停止卡培他滨治疗，见表 3。

卡培他滨治疗中断应被算作治疗时间的缺失，缺失的剂量不予补偿。应该继续维持原定的治疗方案。如果治疗中计算的肌酐清除率小于 30ml/min，应停止卡培他滨治疗。表 7 总结了根据肌酐清除率进行的卡培他滨和顺铂剂量调整。 

非血液毒性的剂量调整：

顺铂剂量调整的建议适用于与顺铂治疗有关的毒副作用而不是与卡培他滨或联合给药有关的毒副作用。顺铂剂量调整见顺铂说明书信息。 

肾毒性：治疗前肌酐清除率应大于 60ml/min，同时应在每一疗程前根据 Cockroft-Gault 公式出肌酐清除率。第 1 个疗程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化 24 小时后必须重新计算。 

 肾功能受损的患者，顺铂剂量的调整必须与顺铂说明书信息中的指导一致。 

在应用卡培他滨和顺铂的临床研究中，顺铂剂量调整见表 7。

【服用过量处理】

急性药物过量的表现为：恶心、呕吐、腹泻、粘膜炎、胃肠道刺激和出血，以及骨髓抑制。 

药物过量的医疗处理应包括：常规治疗、支持治疗（旨在纠正临床表现）及预防并发症。

【不良反应】

-卡培他滨单药治疗时，最常见不良反应（≥ 10%）：

厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、困倦。

-卡培他滨联合治疗时，最常见不良反应（≥ 10%）：

中性粒细胞减少症、白细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、食欲低下、周围神经病变、 周围感觉神经病变、 神经病变、感觉异常、味觉障碍、感觉迟钝、头痛、流泪增多、血栓/栓塞、高血压、咽感觉迟钝、咽喉痛、便秘、消化不良、脱发、指甲疾病、关节痛、肌痛、肢体疼痛、发热、乏力、无力、寒热不耐受。

【注意事项】

-腹泻：

卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量。

-肾功能损害：

卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同 5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30~50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治疗相关 3 或 4 级不良事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30~50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的 75%。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出现 2~4 级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。 

-肝功能损害 ：

卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确。 

-对驾驶和操作机械能力的影响 ：

卡培他滨对驾驶和操作机械的能力产生中度影响。应告知患者，如果其在卡培他滨治疗期间出现不良反应（例如头晕、疲乏和或恶心），则驾驶或操作机械时应谨慎。

-生育力：

基于动物研究的证据，卡培他滨可能损害具有生育能力的男性和女性的生育力。应建议育龄期女性在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。治疗期间以及卡培他滨末次给药后至少 6 个月内应使用有效的避孕方法。如果患者在接受卡培他滨治疗期间怀孕，则必须解释对胎儿的潜在危害。基于遗传毒性结果，男性患者及具有生育能力的女性伴侣应在治疗期间以及卡培他滨末次给药后 3 个月内使用有效避孕方法。

【禁忌】

-已知对卡培他滨或其任何辅料过敏者禁用。 

-既往对氟嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。 

-卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者。 

-卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药。 

-卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 ml/min）。 

-联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。 

-对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。 

【特殊人群】

-妊娠期：

未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁止使用卡培他滨。如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在风险。 

-哺乳期：

目前尚不清楚卡培他滨是否可分泌至人乳中。未开展旨在评估卡培他滨对乳汁分泌的影响或人乳汁中是否含卡培他滨的研究。对哺乳小鼠经口给予单剂卡培他滨后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物。由于尚不清楚对哺乳婴儿的潜在伤害，因此在卡培他滨治疗期间以及末次给药后 2 周应停止哺乳。 

-儿童用药:

卡培他滨对 18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。 

-老年用药:

卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌，60~79 岁患者中胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的 3 或 4 级胃肠道不良反应在 80 岁以上的患者中发生率较高，如腹泻、恶心、呕吐。当卡培他滨与其它抗肿瘤药物联用时，老年患者（≥65 岁）与年轻患者相比出现更多的 3 级、4 级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西他赛用于 60 岁以上患者的安全性分析显示，治疗相关 3 和 4 级不良反应、治疗相关的严重不良反应以及因不良反应提前退出治疗的发生率高于 60 岁以下患者组。 

【适应症】

本品适用于：

1）结肠癌辅助化疗：

卡培他滨适用于Dukes’ C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。 

2）结直肠癌：

卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。 

3）乳腺癌联合化疗：

卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 

4）乳腺癌单药化疗：

卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m²阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。 

5）胃癌：

卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。 

6）胃癌辅助治疗：

卡培他滨与奥沙利铂联合（XELOX）用于II期和III期胃腺癌患者根治切除术后的辅助化疗。 

【药物相互作用】

-香豆素类抗凝剂：

在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数月内，一些患者出现在卡培他滨停用 1 个月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用 20mg 华法林后给予卡培他滨治疗，S-华法林的平均 AUC 增加 57%，INR 增加 91%。这些结果表明存在相互作用，其很可能是由于卡培他滨对细胞色素 P450 2C9 同工酶系统的抑制作用所致。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR 或 PT），并相应调整抗凝剂的剂量。 

-细胞色素 P-450 2C9 底物：

卡培他滨与其他已知经细胞色素 P-450 2C9 代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。 

-苯妥英：

据报道，卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行卡培他滨与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制CYP2C9 同工酶（见香豆素类抗凝剂）。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英的血浆浓度。 

-药物-食物相互作用：

在所有的临床试验中都指导患者在餐后 30 分钟内服用卡培他滨。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议卡培他滨与食物一同服用。 

-抗酸剂：

在恶性肿瘤患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸剂（Maalox）对卡培他滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物（5’-DFCR）的血浆浓度轻微增加；对三种主要代谢产物（5’-DFUR、5-FU 和 FBAL）没有影响。 

-甲酰四氢叶酸（亚叶酸）：

在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的影响，结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他滨的药效学有影响，且可能增加卡培他滨的毒性。

-索立夫定及其类似物：

文献显示，由于索立夫定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索立夫定与 5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他滨不应与索立夫定及其类似物（如溴夫定）同时给药。在结束索立夫定及其类似物治疗（如溴夫定）到开始卡培他滨治疗之间必须有至少 4 周的等待期。 

-奥沙利铂：

奥沙利铂与卡培他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡培他滨或其代谢物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。 

-贝伐珠单抗：

贝伐珠单抗对卡培他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。