林沃司他单抗---LYNOZYFIC

【适应症】

本品适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过四线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单克隆抗体。

【推荐剂量】
• 给予治疗前用药，以降低细胞因子释放综合征（CRS）和输注相关反应（IRR）的发生风险。
• 仅可通过静脉输注给药。

• 推荐剂量

接受第一个递增剂量和第二个递增剂量给药后的患者应各住院 24 小时。

有关配制与给药操作说明，请参阅完整处方信息。

【不良反应】
-最常见的不良反应（≥20%）：

肌肉骨骼疼痛、细胞因子释放综合征、咳嗽、上呼吸道感染、腹泻、疲乏、肺炎、恶心、头痛和呼吸困难。
-最常见的 3 或 4 级实验室异常（≥30%）：

淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低和白细胞计数降低。

【药理作用】
本品是一种双特异性 T 细胞接合抗体，可与 T 细胞表面表达的 CD3 受体以及多发性骨髓瘤细胞和部分健康 B 系细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原（BCMA）结合。
在体外，本品可激活 T 细胞、引起多种促炎细胞因子的释放，并导致多发性骨髓瘤细胞裂解。本品在多发性骨髓瘤小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。

【贮藏】
-未开封西林瓶：在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）冰箱中保存，置于原包装中避光。

-不得冷冻。

-不得振摇。

【有效期】

18个月

【使用方法】
1. 重要给药说明
 • 按照递增给药方案静脉给予本品，以降低细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和严重程度。
 •  仅可经静脉输注给药，用 0.9% 氯化钠注射液稀释后使用。
 •  给予治疗前用药。
 • 本品应由可立即获得急救设备和相应医疗支持、以处理 CRS、输液相关反应（IRR）及包括 ICANS 在内的神经系统毒性等严重反应的医疗卫生专业人员给药。
 • 由于存在 CRS 及包括 ICANS 在内的神经系统毒性风险，患者在给予第一个递增剂量后应住院 24 小时，在给予第二个递增剂量后应住院 24 小时。
2. 推荐剂量
本品的推荐剂量见表 1。若患者发生细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或神经系统不良反应，请分别参见表 3、表 4、表 5，查阅下一剂本品的给药建议。持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。本品的推荐给药方案见表 1。本品推荐递增给药方案依次为 5 mg、25 mg、200 mg；之后每周 200 mg 给药，共 10 剂；继以 200 mg 每 2 周一次给药。对于在第 24 周及以后达到并维持非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效，且已接受至少 17 剂 200 mg 剂量的患者，可将给药频率调整为 200 mg 每 4 周一次。

表1：LYNOZYFIC剂量方案

^a每周给药的各剂次间隔至少 5 天。双周给药的各剂次间隔至少 10 天。 每 4 周一次给药的剂次间隔至少 24 天。

^b若患者上一剂 LYNOZYFIC 给药后发生细胞因子释放综合征（CRS），输注时长应维持与上一次输注时长一致；未发生 CRS 的患者，后续剂次可依次缩短输注时长（例如：4 小时、1 小时，继而 30 分钟）。
3. 推荐的治疗前用药
在本品递增给药方案的每一剂（包括递增剂量 1、递增剂量 2 和首个治疗剂量）、第二个治疗剂量以及如有指征的后续治疗剂量给药前，给予下列治疗前用药，以降低 CRS 和/或 IRR 的风险：
• 对乙酰氨基酚（或等效药物）650 mg 至 1000 mg，输注前 30 至 60 分钟口服。
• 苯海拉明（或等效药物）25 mg，输注前 30 至 60 分钟口服或静脉给药
• 地塞米松（或等效药物），输注前 1 至 3 小时静脉给药：
• 递增剂量 1、递增剂量 2 和首个全治疗剂量前，给予 40 mg 地塞米松（或等效药物）
• 一旦某一治疗剂量在 40 mg 地塞米松（或等效药物）预处理下耐受、未发生 CRS 和/或 IRR，后续 本品治疗剂量前给予10 mg地塞米松（或等效药物）
一旦某一治疗剂量在按上述方案以 10 mg 地塞米松（或等效药物）、对乙酰氨基酚（或等效药物）和苯海拉明（或等效药物）预处理后耐受、未发生 CRS 和/或 IRR，即可停用治疗前用药。
4. 延迟给药后重新开始本品治疗
表 2 提供给药延迟后重新开始本品治疗的相关建议。有关细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或其他不良反应的处理方案，请参见表 3、表 4 及表 5。

表 2：LYNOZYFIC 给药延迟后的重新开始治疗建议

5. 配制与给药
配制：
• 使用无菌操作技术配制本品。每个西林瓶仅供单次使用。不得摇晃。
• 给药前，只要溶液和容器允许，应目视检查肠外药物产品有无颗粒物和变色。本品为澄清至轻微乳光、无色至淡黄色溶液。如溶液浑浊、变色或含颗粒物，应丢弃西林瓶。
• 确定剂量、本品 溶液总体积以及所需本品西林瓶数量（见表 6）。
稀释：
• 从本品西林瓶中抽取所需剂量，按表 6 转移至装有 0.9% 氯化钠注射液的静脉输注袋[聚氯乙烯（PVC） 或聚烯烃 （PO）]中。丢弃西林瓶中剩余的未用部分。
• 通过轻轻倒转混合稀释液。不得摇晃溶液。 

表 6：LYNOZYFIC的稀释

^a 因不良反应调整的剂量。何时使用调整剂量参见表3，表4和表5。

稀释后本品的贮存
稀释后的本品应立即使用。若未立即使用，溶液可贮存于：室温不超过 25°C，自配制至开始输注不超过 8 小时；
或
2°C 至 8°C冷藏，自配制至开始输注不超过 48 小时。
不得冷冻。
不得摇晃。
给药
• 仅可经静脉输注给药。
• 输注速率参见【推荐剂量】栏。
• 将装有本品最终溶液的静脉输注袋连接至由 PVC、聚乙烯（PE）内衬 PVC 或聚氨酯（PU）制成的静脉输液管路。
• 必须使用 0.2 微米至 5 微米的聚醚砜（PES）滤器。
• 用本品将静脉输液管路排气至管路末端。
• 不得将本品与其他药物混合，也不得通过同一静脉管路同时输注其他药物。
• 本品输注结束后，用足量无菌 0.9% 氯化钠注射液冲洗输注管路，以确保输注袋内容物全部输注完毕。

• 总输注时间应包括冲洗输注管路的时间。

【剂量调整】
1. 细胞因子释放综合征（CRS）
表 3 为细胞因子释放综合征（CRS）的处置方案；表 4 为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的处置方案。 表 5 为其他不良反应的处置方案。
根据临床表现识别 CRS。评估并治疗发热、缺氧和低血压的其他原因。如怀疑 CRS，暂停 本品 给药直至 CRS 缓解。CRS 应按表 3 的推荐及现行诊疗指南进行管理。应给予 CRS 支持治疗，重度或危及生命的 CRS 可能需要重症监护。
表 3：CRS 处理推荐

^a 依据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）CRS 分级标准（2019）。
^b 归因于 CRS。发热不一定与低血压或缺氧同时出现，因为发热可能被类固醇、退热药或抗细胞因子治疗等干预措施掩盖。
^c 下一剂给药前给予治疗前用药。
^d 恢复给药遵循表 2的推荐。
^e 低流量吸氧定义为氧流量 < 6 L/分钟；高流量吸氧定义为氧流量 ≥ 6 L/分钟。
^f 如末剂为 5 mg，则给予 2.5 mg；如末剂为 25 mg，则从 5 mg 重新递增；如末剂为 200 mg，则根据距末剂时间参照表 2的推荐。
2. 神经系统毒性（包括 ICANS）
一旦出现疑似神经系统毒性（包括 ICANS）的首个体征，暂停本品给药，并考虑请神经科及其他专科医师会诊以进一步评估和处理。排除神经系统症状的其他原因。提供支持治疗，重度或危及生命的 ICANS 可能需要重症监护。按现行诊疗指南管理，具体推荐见表 4 和表 5。
表 4：ICANS 处理推荐

^a 依据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）2019 年 ICANS 分级标准。
^b 处理依据最严重的事件，且不归因于其他任何原因。
^c 如患者可唤醒并能完成免疫效应细胞相关脑病（ICE）评估，则评估：定向力（对年、月、城市、医院定向 = 4 分）；命名（说出 3 件物品，如指向时钟、笔、纽扣 = 3 分）；执行指令（如「出示 2 根手指」或「闭眼并伸出舌头」= 1 分）；书写（能写出一个完整句子 = 1 分）；注意力（从 100 开始每次减 10 倒数 = 1 分）。如患者无法唤醒、不能完成 ICE 评估（4 级 ICANS）= 0 分。
^d 不归因于其他任何原因。
^e 恢复给药遵循表 2的推荐。
^f 所有提及地塞米松给药之处均指地塞米松或等效药物。

^g 如末剂为 5 mg，则给予 2.5 mg；如末剂为 25 mg，则从 5 mg 重新递增；如末剂为 200 mg，则根据距末剂时间参照表 2的推荐。

3. 其他不良反应
其他不良反应的处理推荐见表 5。
表 5：其他不良反应处理推荐

【漏服或延迟用药处理】
表 2：LYNOZYFIC 给药延迟后的重新开始治疗建议

【过量处理】
无相关信息

【不良反应】
-最常见的不良反应（≥20%）：

肌肉骨骼疼痛、细胞因子释放综合征、咳嗽、上呼吸道感染、腹泻、疲乏、肺炎、恶心、头痛和呼吸困难。
-最常见的 3 或 4 级实验室异常（≥30%）：

淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低和白细胞计数降低。

【注意事项】

-感染：

可引起严重或致死性感染。监测患者是否出现感染的症状和体征，并进行相应治疗。
-中性粒细胞减少：

在基线时及治疗期间定期监测全血细胞计数。
-肝毒性：

可引起肝毒性。在基线时及治疗期间根据临床指征监测肝酶和胆红素。

-胚胎-胎儿毒性：

可能造成胎儿伤害。告知育龄期女性本品对胎儿的潜在风险，并建议使用有效避孕措施。

【禁忌】

无。

【特殊人群】
-妊娠期：

基于其作用机制，本品给孕妇使用时可能造成胎儿伤害。
-哺乳期：

建议女性在本品治疗期间及末次给药后 3 个月内不要母乳喂养。
-儿童：

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

-老年患者：

与较年轻患者相比，未观察到 65 岁及以上患者（包括 75 岁及以上患者）在安全性或有效性方面存在总体差异。

【适应症】

本品适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过四线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单克隆抗体。

【药物相互作用】
-某些CYP底物
应监测毒性。部分 CYP 底物药物与本品联用时，即便其血药浓度发生微小变化，也可能引发严重不良反应；对于这类药物，除非处方信息另有推荐，否则均需开展毒性监测。
本品可诱导细胞因子释放，细胞因子会抑制细胞色素 P450（CYP）酶活性。与本品联用会升高 CYP 底物的暴露量，进而增加该类底物相关不良反应的发生风险。CYP 底物暴露量升高更易出现于本品递增给药方案启动后、首剂 200 mg 给药后的 14 天内，以及细胞因子释放综合征（CRS）发作期间及发作之后。