奥滨尤妥珠单抗-Gazyva

【适应症】

本品是一种CD20靶向的溶细胞抗体，适用于：

1、慢性淋巴细胞白血病
与chlorambucil并用，适用于先前未曾接受过治疗，且具有合并症(comorbidities)而不适合接受含
fludarabine治疗的CD20阳性慢性淋巴球性白血病(CLL)患者。
2、滤泡性淋巴瘤
与化疗药物并用作为诱导治疗，并续以本品单药维持治疗，适用于先前未曾接受过治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

与bendamustine并用并续以本品单药维持治疗，适用于先前曾接受含rituximab治疗无效或复发的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

3、狼疮性肾炎（LN）

用于接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者的治疗。

4、特发性肾病综合征

用于处于完全缓解状态、频复发性或激素依赖性儿童期发病的特发性肾病综合征成人和2岁及以上儿童患者，以降低其复发风险。

【推荐剂量】

1、慢性淋巴细胞白血病：

-第1个周期（每个周期为28天）：

第1天，推荐剂量为100mg，静脉输注；以25mg/小时的速率给药4小时，不可提高速率。

第2天，推荐剂量为900mg，静脉输注；若上次输注未发生输注相关反应（IRR），起始输注速度为 50 mg/小时。可每 30 分钟以 50 mg/小时的幅度上调输注速率，最高不超过 400 mg/h。若上次输注曾发生输注相关反应（IRR），起始输注速度为 25 mg/小时。可每 30 分钟以最高 50 mg/小时的幅度上调输注速率，最高不超过 400 mg/小时。

第8天，推荐剂量为1000mg，静脉输注；若上次输注未发生输注相关反应（IRR），且上次的最终输注速率为 100 mg/小时或更快，则本次输注可从 100 mg/小时起始，每 30 分钟以 100 mg/小时的幅度上调速率，最高至 400 mg/小时。若上次输注发生过输注相关反应（IRR），则以 50 mg/小时起始输注；可每 30 分钟按 50 mg/小时的增幅上调输注速率，最高速率为 400 mg/小时。

第15天，推荐剂量为1000mg，静脉输注；若上次输注未发生输注相关反应（IRR），且上次的最终输注速率为 100 mg/小时或更快，则本次输注可从 100 mg/小时起始，每 30 分钟以 100 mg/小时的幅度上调速率，最高至 400 mg/小时。若上次输注发生过输注相关反应（IRR），则以 50 mg/小时起始输注；可每 30 分钟按 50 mg/小时的增幅上调输注速率，最高速率为 400 mg/小时。

-第2-6个周期（每个周期为28天）：

第1天，推荐剂量为1000mg，静脉输注。若上次输注未发生输注相关反应（IRR），且上次的最终输注速率为 100 mg/小时或更快，则本次输注可从 100 mg/小时起始，每 30 分钟以 100 mg/小时的幅度上调速率，最高至 400 mg/小时。若上次输注发生过输注相关反应（IRR），则以 50 mg/小时起始输注；可每 30 分钟按 50 mg/小时的增幅上调输注速率，最高速率为 400 mg/小时。

2、滤泡性淋巴瘤：

本品每剂剂量为 1000 mg，按照表 2 静脉输注给药。

复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者：

本品与苯达莫司汀联合给药，共 6 个周期（每个周期28天）。完成初始 6 个周期治疗后，疾病达到稳定、完全缓解或部分缓解的患者，应继续接受本品1000 mg 单药治疗，最长持续两年。

初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者：

本品可与以下任一化疗方案联用：

• 与苯达莫司汀联用，共  6 个周期（每个周期28天）

• 与 CHOP 方案联用，共 6 个周期（每个周期21天）；之后序贯追加 2 个 周期（每个周期21天）的本品单药

• 与 CVP 方案联用，共 8个周期（每个周期21天）

初治滤泡性淋巴瘤患者在完成初始 6 或 8 个周期治疗后，若达到完全缓解或部分缓解，应继续接受本品 1000 mg 单药治疗，最长持续两年。

第 1 周期应按照标准输注速率给予本品（见表 2）。对于滤泡性淋巴瘤（FL）患者，若在第 1 周期未发生 3 级及以上输注相关反应（IRR），自第 2 周期起，可在继续进行预处理给药的前提下，采用约 90 分钟的缩短输注方案给予本品（见表 3）。

3、活动性狼疮性肾炎：

若患者在上一次输注期间没有发生 3 级及以上输注相关反应，自第 2 剂起可采用约 90 分钟输注方案给予本品（见表 5），且仍需继续进行预处理给药。

本品有预定给药漏用，应尽快补予该剂量，不可推迟至下一次预定给药时间。需调整给药方案，以维持各给药间隔符合要求。

4、特发性肾病综合征：

体重≥45 kg 的患者，本品推荐剂量为 1000 mg；体重＜45 kg 的患者，推荐剂量为 20 mg/kg，给药方案详见表6。

对于同时口服糖皮质激素的患者，在启动本品治疗后，可由医护人员酌情对糖皮质激素逐步减量直至停药。

【不良反应】

-初治CLL患者最常见的不良反应：

输液相关反应和中性粒细胞减少症。
-复发或难治性NHL患者最常见的不良反应：

输液相关反应、疲劳、中性粒细胞减少、咳嗽、上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛。

-初治NHL患者最常见的不良反应为：

输液相关反应、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、咳嗽、便秘和腹泻。

-狼疮性肾炎（LN）患者最常见的不良反应：

上呼吸道感染、新冠病毒感染、尿路感染、支气管炎、肺炎、输注相关反应、中性粒细胞减少症。
-儿童起病特发性肾病综合征患者最常见的不良反应：

上呼吸道感染、输注相关反应、耳部感染、肺炎、流感、中性粒细胞减少症、支气管炎、新冠病毒感染、结膜炎、尿路感染。

【药理作用】

奥妥珠单抗为单克隆抗体，靶向于前 B 淋巴细胞和成熟 B 淋巴细胞表面表达的 CD20 抗 原。与 CD20 抗原结合后，奥妥珠单抗通过以下机制介导 B 细胞溶解：（1）募集免疫效应细 胞；（2）直接激活细胞内死亡信号通路（直接细胞死亡）；和/或（3）补体激活级联反应。免 疫效应细胞机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬 （ADCP）。 作为一种岩藻糖含量减少的抗体，奥妥珠单抗在人肿瘤细胞系体外试验中可诱导产生较 利妥昔单抗更强的 ADCC 效应。奥妥珠单抗诱导细胞直接死亡的活性也比利妥昔单抗更强。 奥妥珠单抗对 FcɣRIII 受体蛋白的亲和力较利妥昔单抗更强。奥妥珠单抗和利妥昔单抗对 CD20 上的重叠表位具有相似的亲和力。

【贮藏】
于 2 ~8°C 避光贮存和运输，不得冷冻，请勿振摇。
将瓶装制剂留存在外包装箱中避光保存。

不得在包装上所标示的有效期（EXP）后使用本品。

【有效期】

36个月

【使用方法】

制备
以无菌技术制备输注用溶液，步骤如下：
● 给药前目视检查是否有任何颗粒物质与变色。
● 注入含有0.9%氯化钠的聚氯乙烯(PVC)或非聚氯乙烯的聚烯烃材质(non-PVC
polyolefin)之输注袋内稀释。请勿使用其他稀释液，如：葡萄糖(5%)。

慢性淋巴球性白血病(CLL)
○ 制备第1周期第1天(100 mg)与第2天(900 mg)之输注溶液：
■ 自小瓶中抽取40mL的Gazyva溶液。
将4mL(100mg)的Gazyva注入含有100mL0.9%氯化钠的输注袋稀释后立即给药。
■ 同时，将剩余的36mL (900mg)Gazyva注入含有250mL 0.9%氯化钠的输注袋稀释，供第2天使用，并保存于2°C至8°C至多24小时。当让含稀释液之输注袋达到室温后，则立即使用。
■ 清楚标示每个输注袋。
○ 制备第1周期第8天与第15天，及第2-6周期第1天之输注溶液：
■ 自小瓶中抽取40mL的Gazyva溶液。
将40mL(1000 mg)的Gazyva注入含有250 mL0.9%氯化钠的输注袋稀释。

滤泡性淋巴瘤(FL)
○ 制备输注溶液：
■ 自小瓶中抽取40mL的Gazyva溶液。
■ 将40mL(1000 mg)的Gazyva注入含有250 mL0.9%氯化钠的输注袋稀释。
● 轻轻反转以混合稀释溶液。不可摇晃或冷冻。
● 以微生物学上的稳定性而言，稀释后的Gazyva输注液应立即使用，并在适当的无菌条件下进行稀释。如果没有立即使用，该溶液可放在冰箱内，以2°C至8°C的温度储存至多24小时。
● 本药品可在最终浓度介于0.4 mg/mL至4 mg/mL之间给药。

CLL与FL病人的给药
● 仅能经由静脉输注给药。
● 不可以静脉推注(push)或灌注(bolus)方式给药。
● Gazyva不可与其他药物混合。
Gazyva与聚氯乙烯(PVC)或非聚氯乙烯的聚烯烃材质(non-PVCpolyolefin)输注袋及给药器材间，没有观察到发生不兼容之情况。

【剂量调整】

若CLL或FL病人在输注期间出现任何等级的输注反应，应依据下列说明调整输注方式。
表3因应输注相关反应之输注速率调整准则

【延迟或遗漏给药】

对于CLL患者若遗漏某次排定的Gazyva剂量，应尽速给予该遗漏的剂量，并配合调整给药时间排程。在适合的情况下，未完成第1周期第1天剂量的病人可继续接受第1周期第2天的剂量。
对于FL病人遗漏某次排定的Gazyva剂量，应尽速给予该遗漏的剂量；不要等到下次预计给药的时间才给药。

【药物过量处理】

在人体临床试验中，没有用药过量的经验。在奥妥珠单抗的临床试验中，使用的给药剂量范围为每次输注 50 mg ~ 2000 mg（含）。这些研究中报告的不良反应发生率和严重程度
并未呈现剂量依赖性。发生用药过量的患者应当立即中断给药或减少输注，并应接受密切监测。应考虑对血细胞计数进行定期监测，当患者发生 B 细胞耗竭时，注意感染风险增高。

【不良反应】

-初治CLL患者最常见的不良反应：

输液相关反应和中性粒细胞减少症。
-复发或难治性NHL患者最常见的不良反应：

输液相关反应、疲劳、中性粒细胞减少、咳嗽、上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛。

-初治NHL患者最常见的不良反应为：

输液相关反应、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、咳嗽、便秘和腹泻。

-狼疮性肾炎（LN）患者最常见的不良反应：

上呼吸道感染、新冠病毒感染、尿路感染、支气管炎、肺炎、输注相关反应、中性粒细胞减少症。
-儿童起病特发性肾病综合征患者最常见的不良反应：

上呼吸道感染、输注相关反应、耳部感染、肺炎、流感、中性粒细胞减少症、支气管炎、新冠病毒感染、结膜炎、尿路感染。

【注意事项】

• 乙型肝炎病毒再激活：

本品可引发乙型肝炎病毒（HBV）再激活。接受佳罗华这类抗 CD20 抗体治疗的患者可发生乙型肝炎病毒再激活，部分病例会进展为暴发性肝炎、肝衰竭，甚至死亡。已有报道见于乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者，也见于乙肝表面抗原阴性、但乙肝核心抗体（anti‑HBc）阳性的患者；在乙肝感染看似已经痊愈的患者（即 HBsAg 阴性、anti‑HBc 阳性、乙肝表面抗体 anti‑HBs 阳性）中，同样会发生病毒再激活。 

启动本品治疗前，需检测 HBsAg、anti‑HBc，对所有患者进行乙肝筛查。对于存在乙肝感染证据者（HBsAg 阳性，无论抗体状态；或 HBsAg 阴性、anti‑HBc 阳性），应咨询乙肝专科医师，评估监测方案，并考虑启动抗乙肝病毒治疗。

• 进行性多灶性白质脑病：

接受本品治疗的慢性淋巴细胞白血病与非霍奇金淋巴瘤患者中，已有因约翰・坎宁安（JC）病毒感染引发进行性多灶性白质脑病（PML）的病例报道，该病可致死。若患者新发神经系统症状，或原有神经系统表现出现变化，均需考虑 PML 的诊断。PML 的评估手段包括但不限于：咨询神经科医师、脑部磁共振检查以及腰椎穿刺。确诊 PML 的患者需停用佳罗华，并考虑停用或减量所有合并使用的化疗药物、免疫抑制药物。

•  输液相关反应：

给患者服用糖皮质激素、对乙酰氨基酚和抗组胺药。在输液过程中密切监测患者。根据严重程度中断、降低速率或停止输液相关反应。
• 包括血清疾病在内的超敏反应：

已有接受本品治疗的患者发生超敏反应的报道。速发型超敏反应的体征包括呼吸困难、支气管痉挛、低血压、荨麻疹以及心动过速。也有被诊断为血清病的迟发型超敏反应报道，症状包含胸痛、弥漫性关节痛与发热。超敏反应在临床上可能难以与输注相关反应（IRR）区分。但是，超敏反应极少在首次输注时出现；一旦发生，通常见于既往已经暴露过本品的患者。如果在输注期间或输注后怀疑发生超敏反应，应停止输注并永久终止治疗。对本品存在已知超敏反应（包括既往使用佳罗华时发生血清病）的患者，禁用本品。
• 肿瘤溶解综合征：

服用抗高尿酸血症药物并充分补水，尤其是对肿瘤负担高、循环淋巴细胞计数高或肾功能受损的患者。纠正电解质异常，提供支持性护理，监测肾功能和液体平衡。
• 感染：

给活动性感染的患者服用本品。有复发或慢性感染史的患者感染的风险可能会增加。
• 中性粒细胞减少症：

对于3至4级中性粒细胞增多症患者，监测实验室检查，直到症状缓解和感染。酌情考虑剂量延迟和感染预防。
• 血小板减少：

监测血小板计数减少和出血。可能需要输血
• 弥散性血管内凝血：

评估出血、血栓形成的原因并监测是否需要支持性护理。
• 免疫接种：

在本品治疗期间和B细胞恢复之前，避免接种活病毒疫苗。
• 胚胎-胎儿毒性：

可能对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的女性注意对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。

【禁忌】
Gazyva禁止使用于已知对obinutuzumab或产品中任何赋形剂有过敏反应的病人。

【特殊人群】
儿童使用：

本品用于降低激素依赖型或频复发型儿童起病特发性肾病综合征（INS）复发风险的安全性与有效性，已在 2 岁及以上儿科患者中得到证实。
老年人使用
慢性淋巴球性白血病(CLL)
在使用Gazyva并用chlorambucil的336名未曾接受过治疗的CLL病人中，81%的病人为≥65岁，46%的病人为≥75岁。≥75岁的病人中，46%的病人发生严重不良事件，7%的病人发生造成死亡的不良事件。<75岁的病人中，33%的病人发生严重不良事件，2%的病人发生造成死亡的不良事件。年轻与年长病人间并未观察到疗效有显著差异[见临床研究(13.1)]。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
在iNHL的枢纽研究中，与<65岁的病人相比，≥65岁的病人发生较多严重、导致停药或死亡的不良事件。并未观察到在疗效上有具临床意义的差异。
肾功能不全

慢性淋巴球性白血病(CLL)
在CLL的枢纽研究中，接受Gazyva并用chlorambucil的病人有27%(336名有90人)为中度肾功能不全[肌酸酐清除率(CrCl)<50mL/min]。与CrCl≥50mL/min的病人相比，这些病人发生较多严重及导致死亡的不良事件[见临床药理学(11.3)之特殊族群]。CrCl<50mL/min与CrCl≥50mL/
min的病人间并未观察到在疗效上有显著差异。CrCl<30mL/min的病人则排除在研究的范围
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
在iNHL的枢纽研究中，研究2 (GAO4753g/GADOLIN)及研究3 (BO21233/GALLIUM)分别有6.9% (204名有14人)及5% (698名有35人)的病人为中度肾功能不全[肌酸酐清除率(CrCl) <50 mL/min]。与CrCl≥50mL/min的病人相比，这些病人发生较多严重、第3级到第5级的不良事件或导致停药的不良事件(只有研究3的病人)[见临床药理学(11.3)之特殊族群]。CrCl<40mL/min的病人则排除在研究的范围[见临床研究(13.2)]
肝功能不全
本品尚未针对肝功能不全病人进行研究。

【适应症】

本品是一种CD20靶向的溶细胞抗体，适用于：

1、慢性淋巴细胞白血病
与chlorambucil并用，适用于先前未曾接受过治疗，且具有合并症(comorbidities)而不适合接受含
fludarabine治疗的CD20阳性慢性淋巴球性白血病(CLL)患者。
2、滤泡性淋巴瘤
与化疗药物并用作为诱导治疗，并续以本品单药维持治疗，适用于先前未曾接受过治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

与bendamustine并用并续以本品单药维持治疗，适用于先前曾接受含rituximab治疗无效或复发的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

3、狼疮性肾炎（LN）

用于接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎（LN）成人患者的治疗。

4、特发性肾病综合征

用于处于完全缓解状态、频复发性或激素依赖性儿童期发病的特发性肾病综合征成人和2岁及以上儿童患者，以降低其复发风险。

【药物相互作用】
尽管已经对奥妥珠单抗与苯达莫司汀、CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）、FC（氟达拉滨、环磷酰胺）和苯丁酸氮芥进行了有限的药物相互作用子研究，但尚未进行正式的药物-药物相互作用研究。与奥妥珠单抗合并给药对苯达莫司汀、FC 或 CHOP的每种化疗药物药代动力学没有影响；此外，苯达莫司汀、FC、苯丁酸氮芥或 CHOP 对奥妥珠单抗的药代动力学没有明显影响。不能排除与伴随使用的药物发生相互作用的风险。