恩沙替尼

【适应症】

本品是一种激酶抑制剂，适用于成人患者的既往未经ALK抑制剂治疗的间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 阳性且局部晚期或转移性的非小细胞肺癌 （NSCLC）治疗。

【推荐剂量】
每次225mg，每日一次，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。

如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

【不良反应】

-最常见的不良反应（发生率≥20%）：

皮疹、肌肉骨骼疼痛、便秘、瘙痒、咳嗽、恶心、水肿、呕吐、疲劳和发热。

-最常见的 3-4 级实验室异常（发生率≥2%）：

尿酸升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、镁升高、淀粉酶升高、钠降低、血糖升高、血红蛋白降低、胆红素升高、钾降低和肌酸磷酸激酶升高。

【药理作用】
恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，对ALK的半数抑制浓度（IC50）小于0.25 nM，对Ephrin A2激酶（EPHA2）、MET受体酪氨酸激酶（c-MET）亦可见抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293细胞（过表达EML4-ALK E13;A20）ALK自磷酸化，也可抑制非小细胞肺癌细胞H3122（EML4-ALK E13;A20）ALK磷酸化，同时抑制相应下游信号分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖体蛋白（S6）的磷酸化。

恩沙替尼对非小细胞肺癌细胞H3122、H2228，淋巴瘤细胞SUDHL-1以及神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的IC50分别为0.015 μM、0.045 μM、0.009 μM和0.068 μM；对c-MET扩增的胃腺癌细胞MKN-45抑制作用的IC50为0.156 μM；对转染了克唑替尼耐药突变体EML4ALK L1196M或C1156Y 的Ba/F3细胞抑制作用的IC50分别0.106 μM和0.048 μM。

【贮藏】
遮光，密封，25℃以下保存。

请将本品置于儿童不能触及的地方。

【有效期】

国内版为24个月；美版为30个月

【使用方法】

-本品口服用药

-每天在同一时间口服给药

-本品可随餐或空腹服用

-将本品胶囊整粒吞服，切勿打开、溶解、压碎或咀嚼。

【推荐剂量】

每次225mg，每日一次，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。

如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

【剂量调整】

如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE，第4.03 版） 规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需按表1方法调整剂量，本品的起始剂量为225mg 每日一次；首次减量至200mg每日一次；第二次减量至150mg每日一次：剂量减少指南参见表1。 

表1 出现不良反应后盐酸恩沙替尼胶囊的剂量调整原则

【服用过量处理】

目前尚无已知的本品药物过量的病例。应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进 行支持治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

【漏服处理】

-如果漏服一剂，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应及时补服漏服的剂量，切勿服用双倍剂量用于弥补漏服剂量。

-若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续按照常规服药计划服用下一剂。

【不良反应】

-最常见的不良反应（发生率≥20%）：

皮疹、肌肉骨骼疼痛、便秘、瘙痒、咳嗽、恶心、水肿、呕吐、疲劳和发热。

-最常见的 3-4 级实验室异常（发生率≥2%）：

尿酸升高、淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、磷酸盐降低、γ-谷氨酰转移酶升高、镁升高、淀粉酶升高、钠降低、血糖升高、血红蛋白降低、胆红素升高、钾降低和肌酸磷酸激酶升高。

【注意事项】
-间质性肺病 (ILD)/肺炎：

监测患者是否出现新的或恶化的 ILD/肺炎症状。ILD/肺炎患者应永久停药。
-肝毒性：

在使用本品治疗期间监测肝功能检查。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用本品。
-皮肤不良反应：

在使用本品治疗期间监测皮肤不良反应。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用 本品。
-心动过缓：

使用本品治疗期间定期监测心率。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用本品。
-高血糖：

使用本品治疗期间定期监测血糖。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用本品。
-视觉障碍：

建议患者在使用本品治疗期间报告视觉症状。暂停使用本品并进行眼科评估，然后减少剂量或永久停用本品。
-肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高：

在使用本品治疗期间定期监测 CPK。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用 本品。
-高尿酸血症：

使用本品治疗期间定期监测尿酸。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用本品。

-胚胎-胎儿毒性：

可导致胎儿伤害。告知患者本品对胎儿的潜在风险并使用有效的避孕措施。

【禁忌】

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。

【特殊人群】
-妊娠期：

根据动物研究结果及其作用机制，本品给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。
-哺乳期：

建议女性在使用本品治疗期间以及最终剂量后至少1周内不要母乳喂养。
-儿科患者：

尚未确定本品对儿童患者的安全性和有效性。
-老年患者：

本品临床研究中225mg剂量水平的460例患者中有81例（17.6%）患者的年龄≥65岁，老 年患者的不良反应发生率为86.42%，其中3级以上不良反应发生率为34.57%。目前的临床研 究数据表明，老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。
-肾损伤患者：

对于轻度或中度肾功能损害的患者，不建议进行剂量调整[Cockcroft-Gault估计肌酐清除率（CLcr）为30至89 mL/min]。对于严重肾功能损害（CLcr<30 mL/min）的患者，尚未确定本品的推荐剂量

-肝损伤患者：

本品主要由肝脏代谢，肝功能不全患者的暴露量可能增加。避免严重肝功能不全（总胆红素 >3 倍 ULN 和任何 AST）患者使用本品，因为尚未对该人群进行研究。监测中度肝功能不全患者（总胆红素 >1.5 至 ≤ 3 ULN 和任何 AST）是否出现不良反应增加，并根据临床指征调整剂量。对于轻度肝功能不全患者（总胆红素 ≤ ULN)和 AST > ULN 或总胆红素 1 至 1.5 x ULN 和任何 AST），不建议调整剂量。

【适应症】

本品是一种激酶抑制剂，适用于成人患者的既往未经ALK抑制剂治疗的间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 阳性且局部晚期或转移性的非小细胞肺癌 （NSCLC）治疗。

【药物相互作用】
-中度或强效 CYP3A 抑制剂：

避免与本品同时使用。
-中度或强效 CYP3A 诱导剂：

避免与本品同时使用。
-P-gp 抑制剂：

避免与本品同时使用。