苯丁酸甘油酯口服液

【适应症】
适用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍（UCDs）患者的长期治疗，包括：
–氨甲酰磷酸合成酶I缺乏
–鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏
–瓜氨酸血症1型
–精氨琥珀酸尿症
–精氨酸血症
–HHH[高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征
限制使用：
-本品不适用于治疗急性高氨血症UCD 患者
-本品治疗N--乙酰谷氨酸合酶缺乏（NAGS）的安全性和有效性尚未确定。

【推荐剂量】

日推荐总剂量需根据体表面积计算，范围为4.5 ml/m²/天至11.2 ml/m²/天；

2岁以下患者：单次剂量确定需向上保留至最近的0.1ml(如0.11ml，则取至0.2ml)；每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

2岁及以上的患者：单次剂量应向.上保留至最近的0.5ml(如0.55ml，则取至1.0ml)。每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

-对未使用过苯丁酸盐患者的推荐起始剂量：

1） 体表面积(BSA)<1.3m²的患者：推荐剂量为8.5ml/m²/天；每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

2）体表面积≥1.3m²的患者：推荐剂量为7ml/m²/天；每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

-从苯丁酸钠转换为苯丁酸甘油酯患者的起始剂量：

苯丁酸甘油酯总日剂量（ml）= 苯丁酸钠颗粒总日剂量（g）×0.81；每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

【不良反应】
最常见的不良反应（＞5%）包括腹泻、胃肠气胀和头痛（各8.8%）；食欲减退（7.0%）、呕吐（6.1%）；以及疲劳、恶心和皮肤气味异常（各5.3%）。

【药理作用】
尿素循环障碍是缺乏将氨（NH3、NH4⁺）合成尿素所需的酶或转运蛋白的遗传性缺陷。缺乏这些酶或转运蛋白可导致毒性水平的氨在患者血液和脑中蓄积。
苯丁酸甘油酯是一种含有3分子苯丁酸（PBA）的甘油三酯。苯乙酸（PAA）是PBA的主要代谢物，是苯丁酸甘油酯的活性成分。PAA在肝脏和肾脏中通过乙酰化与谷氨酰胺（含2分子氮）结合，形成苯乙酰谷氨酰胺（PAGN）经肾脏排泄。以摩尔计，PAGN与尿素一样含有2摩尔氮，为废氮排泄提供了一种替代载体。

【贮藏】
密闭，不超过25℃保存。

【有效期】

国内版为24个月；欧版为3年； 首次开盖后，药品须在14日内服用，且不得超过药品有效期；开盖后14天无论是否服用完，需丢弃。

【使用方法】

-每日总剂量平均分为3~6份，口服，随餐服用

-服用本品时，必须限制饮食中的蛋白质摄入，按需添加膳食补充剂(例如必需氨基酸、精氨酸、瓜氨酸、无蛋白能量补充剂)。

【剂量调整】

详见药品说明书

【服用过量处理】

苯乙酸为苯丁酸甘油酯的活性代谢产物,苯乙酸与神经毒性的体征和症状相关，苯丁酸甘油酯用药过量会导致患者体内苯乙酸蓄积。当出现用药过量的情况下，应中止用药，并监测患者是否出现任何不良体征或症状。

【漏服处理】

如发生药物漏服，应尽快补服。但如成人将在接下来的2小时内、儿童将在接下来的30分钟内服用下一剂药物，则无需再补服漏服的剂量，按原服药计划服用下一剂药物即可。切勿为了补服漏服的剂量而在下一剂服用双倍剂量。

【不良反应】
最常见的不良反应（＞5%）包括腹泻、胃肠气胀和头痛（各8.8%）；食欲减退（7.0%）、呕吐（6.1%）；以及疲劳、恶心和皮肤气味异常（各5.3%）。

【注意事项】
该药不适用于治疗尿素循环障碍患者的急性高氨血症,因为采取更快速降低血氨浓度的干预措施对于急性高氨血症的治疗至关重要。
即使正在接受苯丁酸甘油酯治疗，患者也可能出现急性高氨血症，包括高血氨脑病。
1.胰腺功能不全或肠吸收不良患者的苯丁酸吸收下降
苯丁酸甘油酯在小肠内被胰脂肪酶水解为活性基团苯丁酸和甘油，使苯丁酸可被吸收到血液循环中。胰脂肪酶缺失或数量过低，或脂肪吸收不良的肠道疾病都可能会导致苯丁酸甘油酯的水解率降低或不水解，和/或导致苯丁酸的吸收率下降或不吸收，从而导致血氨控制能力下降。对于胰腺功能不全或肠吸收不良的患者，应密切监测血氨水平。
2.神经毒性.
苯丁酸甘油酯的活性代谢产物为苯乙酸。据报告，在接受静脉输注苯乙酸治疗的癌症患者中，神经毒性的可逆临床表现(如恶心、呕吐、嗜睡)与苯乙酸水平相关(范围为499-1,285μg/ml)。以上情况在尿素循环障碍患者的临床试验尚未观察到，但当患者(特别是<2月龄的儿童)出现不明原因嗜睡、意识模糊、恶心和困倦，且血氨水平正常或偏低时应怀疑苯乙酸水平过高。
在没有高血氨水平或其他并发疾病的情况下，如有呕吐、恶心、头痛、嗜睡、意识模糊或嗜睡的症状,则需检测血浆苯乙酸和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值，如苯乙酸水平超过500ug/ml,血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值超过2.5,则应考虑降低苯丁酸甘油酯剂量或增加给药频率。
3.随访和实验室检查
应根据患者估计的尿素合成能力(如有)、氨基酸谱、蛋白质耐受情况和促进生长发育所需的每日膳食蛋白质摄入量,调整个体的每日给药剂量。必要时需要氨基酸补充制剂来维持必需氨基酸和支链氨基酸在正常范围内。可通过检测血氨、谷氨酰胺、尿苯乙酰谷氨酰胺、和/或血浆苯乙酸、苯乙酰谷氨酰胺水平以及血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值的结果进行后续调整剂量。
4.其他药物对氨的潜在影响
(1)皮质类固醇
使用皮质类固醇可能导致体内蛋白质分解和血氨水平升高。如果需合并使用皮质类固醇和苯丁酸甘油酯，应密切监测血氨水平。
(2)丙戊酸和氟哌啶醇
氟哌啶醇和丙戊酸可能会诱导高氨血症。如果尿素循环障碍患者必须使用丙戊酸或氟哌啶醇，应密切监测血氨水平。
(3)丙磺舒
丙磺舒可能会抑制苯丁酸甘油酯的代谢产物(包括苯乙酰谷氨酰胺)的肾排泄。

【禁忌】
对苯丁酸甘油酯过敏的患者禁用。

【特殊人群】
-肝功能不全
由于苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺的过程主要发生在肝脏中，重度肝功能不全患者的转化能力可能降低，其血浆苯乙酸水平和血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能较高。因此，对于轻度、中度或重度肝功能不全的成人和儿童患者，应以推荐剂量范围的下限(4.5m/m²/天)作为起始剂量，并维持在能够控制患者血氨水平所需的最低剂量。血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值大于2.5表明苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的转化能力可能达到饱和，需要降低给药剂量和/或增加给药频率。血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺比值可能有助于剂量监测。
-肾功能不全
未在肾功能不全的尿素循环障碍患者中进行任何研究，苯丁酸甘油酯在肾功能不全患者中的安全性不详。重度肾功能不全患者应慎用苯J酸甘油酯，此类患者应该以能够控制患者血氨水平所需的最低剂量为起始剂量，并维持该剂量治疗。
-妊娠：
关于妊娠女性使用苯丁酸甘油酯的数据有限。 苯丁酸甘油酯不应在妊娠期间或未使用避孕措施的育龄女性中使用，除非女性患者的病情经医师评估确定需要使用苯J酸甘油酯治疗且获益大于风险。
-哺乳：
尚不清楚苯丁酸甘油酯或其代谢物是否会分泌至母乳中,无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。需权衡母乳喂养对婴儿的益处以及苯丁酸甘油酯治疗对母亲的益处后，决定是否需要中止母乳喂养还是中止/放弃苯丁酸甘油酯治疗。
-老年人：
苯丁酸甘油酯临床研究纳入≥65岁的受试者数量不足，尚不能确定该年龄段患者对药物的应答与较年轻患者是否不同。- -般而言，因老年患者发生肝、肾或心脏功能减退，并伴随疾病或合并使用其他药品的频率更高，老年患者应谨慎选择剂量，通常以推荐剂量范围的下限作为起始剂量。

【适应症】
适用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍（UCDs）患者的长期治疗，包括：
–氨甲酰磷酸合成酶I缺乏
–鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏
–瓜氨酸血症1型
–精氨琥珀酸尿症
–精氨酸血症
–HHH[高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症]综合征
限制使用：
-本品不适用于治疗急性高氨血症UCD 患者
-本品治疗N--乙酰谷氨酸合酶缺乏（NAGS）的安全性和有效性尚未确定。

药物相互作用

【药物相互作用】
-皮质类固醇、丙戊酸或氟哌啶醇：
可能增加血浆氨水平；密切监测患者氨水平。
-丙磺舒：
可能影响本品代谢物的肾脏排泄，包括苯乙酰谷氨酰胺 （PAGN） 和 PAA。
-治疗指数较窄的 CYP3A4 底物（例如，阿芬太尼、奎尼丁、环孢素）：
本品可能会减少暴露；监测治疗指数窄的药物的疗效降低。
-咪达唑仑：
暴露减少；监控咪达唑仑次的次优效果。