环磷酰胺片---ENDOXAN

【适应症】
环磷酰胺适用于治疗以下疾病：
1、恶性肿瘤
-恶性淋巴瘤（安阿伯分期 Ⅲ、Ⅳ 期）：霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤（结节型或弥漫型）、混合细胞型淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
-多发性骨髓瘤
-白血病：慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病（对急性原始细胞危象通常无效）、急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞（干细胞）白血病（缓解期使用本品可有效延长缓解时长）
-蕈样肉芽肿（晚期）
-神经母细胞瘤（播散型）
-卵巢腺癌
-视网膜母细胞瘤
-乳腺癌
本品单药对敏感恶性肿瘤有效，但临床更常与其他抗肿瘤药物联合或序贯使用。

2、进行性自身免疫性疾病：

类风湿性关节炎、psoriatic 关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎（例如伴有肾病综合征）、某些类型的肾小球肾炎（例如伴肾病综合征）、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病。

3、器官移植时的免疫抑制治疗
4、儿童微小病变型肾病综合征：
本品用于治疗经活检确诊的儿童微小病变型肾病综合征，适用于对肾上腺皮质激素治疗应答不佳，或无法耐受激素治疗的患儿。
使用限制：
本品用于成人肾病综合征及其他肾脏疾病的安全性与有效性尚未得到证实。

【推荐剂量】
-成人与儿科患者的恶性肿瘤疾病、进行性自身免疫性疾病与器官移植时的免疫抑制治疗：
初始治疗与维持治疗的常用剂量均为：每日1mg/kg 至 5mg/kg。
-儿科患者微小病变型肾病综合征：
推荐口服剂量：每日 2mg/kg，持续 8-12 周（累计最大剂量不超过 168mg/kg）。
治疗超过 90 天会增加男性患者不育的风险。
注：给药期间或给药后，需足量饮水或补液以促进排尿，降低泌尿系统毒性风险。因此，环磷酰胺建议在上午使用。

【不良反应】
常见不良反应：中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、发热、脱发、恶心、呕吐、腹泻。

【药理作用】
环磷酰胺是属于烷化剂类的细胞毒性药物。化学结构上归属氮芥类。在体外环磷酰胺无活性，在体内被肝微粒体酶激活，转变成 4-羟基环磷酰胺，等同于其异构体醛磷酰胺，这些异构体部分自发产生、部分酶性转换为非活性和活性代谢产物（特别是磷酰胺氮芥和丙烯醛）。环磷酰胺的细胞毒作用基于其烷化代谢物与 DNA 的相互作用。烷化的结果导致了 DNA 链断裂及与 DNA-蛋白交联的联结，导致细胞周期中 G2 被延迟。细胞毒性作用于细胞周期每一阶段是非特异的，但对细胞周期是特异的。丙烯醛没有抗肿瘤活性但引起泌尿系毒性副作用。此外，环磷酰胺可能的免疫抑制作用仍有争议。该药物与其他结构相似的烷化剂（例如：异环磷酰胺）的交叉耐药作用不能被排除。

【贮藏】
本品片剂需在低于25℃温度下保存。本品可短暂耐受最高 30℃的环境温度，但应避免置于 30℃以上环境。
环磷酰胺为抗肿瘤药物，需遵循专用操作及废弃物处理规范。

【有效期】

24个月

用法用量

【使用方法】
-本品口服给药
-环磷酰胺的操作与处置需遵循其他细胞毒性药物的管理规范。接触本品片剂时，需全程佩戴手套，最大限度降低皮肤接触风险。环磷酰胺片剂包衣可避免操作人员直接接触药物活性成分，因此严禁掰开、嚼碎或研磨药片，防止意外接触活性成分。工作人员应避免接触破损药片；若不慎接触，需立即彻底清洗双手。

【推荐剂量】
-成人与儿科患者的恶性肿瘤疾病、进行性自身免疫性疾病与器官移植时的免疫抑制治疗：
初始治疗与维持治疗的常用剂量均为：每日1mg/kg 至 5mg/kg。
-儿科患者微小病变型肾病综合征：
推荐口服剂量：每日 2mg/kg，持续 8-12 周（累计最大剂量不超过 168mg/kg）。
治疗超过 90 天会增加男性患者不育的风险。
注：给药期间或给药后，需足量饮水或补液以促进排尿，降低泌尿系统毒性风险。因此，环磷酰胺建议在上午使用。

【剂量调整】
无

【服用过量处理】
目前尚无针对环磷酰胺的特效解毒剂。
药物过量需采取对症支持治疗，若出现合并感染、骨髓抑制或心脏毒性，应及时予以处理。
过量用药引发的严重不良反应，均为剂量依赖性毒性表现，包括骨髓抑制、泌尿系统毒性、心脏毒性（含心力衰竭）、肝静脉闭塞病及口腔炎.药物过量患者需严密监测各项毒性反应，尤其警惕血液毒性。
环磷酰胺及其代谢产物可经透析清除，因此对于自杀性或意外性药物过量、药物中毒，应尽早开展血液透析。
使用美司钠预防膀胱炎，有助于减轻或避免药物过量所致的泌尿系统损伤。

【漏服处理】

无

【不良反应】
常见不良反应：中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、发热、脱发、恶心、呕吐、腹泻。

【注意事项】
-骨髓抑制、免疫抑制、骨髓功能衰竭与感染：
重度免疫抑制可能诱发严重感染，甚至致死。用药期间需严密监测血液学指标。
-泌尿系统及肾脏毒性：
可引发出血性膀胱炎、肾盂炎、输尿管炎、血尿。治疗前需排查并纠正各类尿路梗阻问题。
-心脏毒性：
已有心肌炎、心肌心包炎、心包积液、心律失常及充血性心力衰竭的相关报道，严重时可致死。需对患者进行监测，尤其针对存在心脏毒性高危因素或既往有心脏疾病的人群。
-肺毒性：
可能出现肺炎、肺纤维化、肺静脉闭塞病，进而引发呼吸衰竭。需密切观察患者是否出现肺毒性相关症状与体征。
-继发恶性肿瘤 ：
-肝静脉闭塞病：
可导致死亡。
-胚胎 - 胎儿毒性：
本品会损害胎儿。建议育龄期女性用药期间采取避孕措施，避免妊娠。

【禁忌】
-对环磷酰胺过敏者禁用本品。
-尿路梗阻患者禁用本品。

【特殊人群】
-哺乳期女性：
需停药或停止哺乳。
-育龄期男女：
应告知患者做好避孕，并做好生育规划。
-肾功能不全患者：
中、重度肾功能损伤者，需监测药物毒性反应。

【适应症】
环磷酰胺适用于治疗以下疾病：
1、恶性肿瘤
-恶性淋巴瘤（安阿伯分期 Ⅲ、Ⅳ 期）：霍奇金病、淋巴细胞性淋巴瘤（结节型或弥漫型）、混合细胞型淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。
-多发性骨髓瘤
-白血病：慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病（对急性原始细胞危象通常无效）、急性髓系白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞（干细胞）白血病（缓解期使用本品可有效延长缓解时长）
-蕈样肉芽肿（晚期）
-神经母细胞瘤（播散型）
-卵巢腺癌
-视网膜母细胞瘤
-乳腺癌
本品单药对敏感恶性肿瘤有效，但临床更常与其他抗肿瘤药物联合或序贯使用。

2、进行性自身免疫性疾病：

类风湿性关节炎、psoriatic 关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎（例如伴有肾病综合征）、某些类型的肾小球肾炎（例如伴肾病综合征）、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病。

3、器官移植时的免疫抑制治疗
4、儿童微小病变型肾病综合征：
本品用于治疗经活检确诊的儿童微小病变型肾病综合征，适用于对肾上腺皮质激素治疗应答不佳，或无法耐受激素治疗的患儿。
使用限制：
本品用于成人肾病综合征及其他肾脏疾病的安全性与有效性尚未得到证实。

【药物相互作用】
-环磷酰胺为前体药物，经细胞色素 P450 酶系活化起效，
以下情况会导致细胞毒性代谢产物浓度升高：
蛋白酶抑制剂：合用蛋白酶抑制剂可升高本品细胞毒性代谢产物浓度。研究发现，接受环磷酰胺 + 多柔比星 + 依托泊苷（CDE）方案治疗的患者，联用含蛋白酶抑制剂的方案时，感染及中性粒细胞减少的发生率，高于联用非核苷类逆转录酶抑制剂的方案。
-环磷酰胺与其他具有相似毒性的药物联合或序贯使用时，会产生毒性叠加作用。
联用以下药物，可能因协同作用加重血液毒性和 / 或免疫抑制：
-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：该类药物可引发白细胞减少。
-那他珠单抗
-紫杉醇：已有报道，输注紫杉醇后再使用环磷酰胺，会加重血液毒性。
-噻嗪类利尿剂
-齐多夫定
环磷酰胺与以下药物联用，可能叠加心脏毒性：
蒽环类药物
阿糖胞苷
喷司他丁
心脏区域放射治疗
曲妥珠单抗
环磷酰胺与以下药物联用，可能叠加肺毒性：
胺碘酮
粒细胞集落刺激因子、粒 - 巨噬细胞集落刺激因子：有报道显示，含环磷酰胺的细胞毒性化疗方案联用上述药物，会升高肺毒性发生风险。
环磷酰胺与以下药物联用，可能叠加肾毒性：
两性霉素 B
吲哚美辛：两药合用曾出现急性水中毒病例。
其他毒性风险升高
硫唑嘌呤：肝毒性（肝坏死）风险增加。
白消安：肝静脉闭塞病、黏膜炎发生率升高。
蛋白酶抑制剂：黏膜炎发生率上升。
既往或同期接受放射治疗的患者，联用环磷酰胺会增加出血性膀胱炎风险。
依那西普：韦格纳肉芽肿患者在含环磷酰胺的常规治疗基础上加用依那西普，非皮肤来源的实体恶性肿瘤发生率更高。
甲硝唑：有患者联用环磷酰胺与甲硝唑后出现急性脑病，二者因果关系尚不明确；动物实验显示，该联用方案会加重环磷酰胺毒性。
他莫昔芬：与化疗药物合用时，血栓栓塞并发症风险升高。
香豆素类药物：联用华法林与环磷酰胺时，华法林药效可出现增强或减弱。
环孢素：两药联用时，环孢素血药浓度会低于单独用药水平，可能增加移植物抗宿主病的发生概率。
去极化型肌肉松弛药：环磷酰胺可显著且持续抑制胆碱酯酶活性，联用琥珀胆碱等去极化肌松药时，可能出现呼吸暂停延长。若患者全麻前 10 天内使用过环磷酰胺，务必提前告知麻醉医师。