尼拉帕利阿比特龙片-Akeega

【适应症】

本品是尼拉帕利（一种PARP抑制剂）和醋酸阿比特龙（一种 CYP17 抑制剂）的组合，与泼尼松一起用于治疗治疗BRCA+转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。 

【推荐剂量】

本品的推荐剂量为每日一次口服 200mg尼拉帕利/1000mg 醋酸阿比特龙，每日一次联合 10 mg 泼尼松，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物治疗或应进行双侧睾丸切除术。

【不良反应】

最常见的不良反应（≥10%），包括实验室异常：血红蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、肌肉骨骼疼痛、疲劳、血小板减少、碱性磷酸酶增加、便秘、高血压、恶心、中性粒细胞减少、肌酐升高 、血钾升高、血钾减少、AST升高、ALT升高、水肿、呼吸困难、食欲下降、呕吐、头晕、COVID-19、头痛、腹痛、出血、尿路感染、咳嗽、失眠、胆红素升高、体重下降、心律失常 、跌倒和发热。

【药理作用】

尼拉帕利是 PARP 酶（包括 PARP-1 和 PARP-2）的抑制剂，这些酶在DNA修复中发挥作用。 体外研究表明，尼拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物的形成，导致 DNA 损伤、细胞凋亡和细胞死亡。
在有或没有 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞系中观察到尼拉帕利诱导的细胞毒性增加。 尼拉帕利可降低 BRCA1/2 缺陷的人类癌细胞系小鼠异种移植模型中的肿瘤生长，以及具有突变或野生型 BRCA1/2 的同源重组缺陷 (HRD) 的人类患者来源的异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。
醋酸阿比特龙在体内转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶 (CYP17)。 这种酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。
CYP17 催化两个连续反应：1) 通过 17α-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其 17α-羟基衍生物，2) 随后通过 C17、20 裂合酶活性分别形成脱氢表雄酮 (DHEA) 和雄烯二酮。 DHEA 和雄烯二酮是雄激素，是睾酮的前体。 阿比特龙抑制 CYP17 也会导致肾上腺产生盐皮质激素增加
雄激素敏感的前列腺癌对降低雄激素水平的治疗有反应。 雄激素剥夺疗法，例如 GnRH 激动剂治疗或睾丸切除术，可减少睾丸中雄激素的产生，但不影响肾上腺或肿瘤中的雄激素产生。
在安慰剂对照临床试验中，阿比特龙降低了患者的血清睾酮和其他雄激素。 没有必要监测阿比特龙对血清睾酮水平的影响。
可以观察到血清前列腺特异性抗原（PSA）水平的变化，但尚未证明与个体患者的临床获益相关。
在前列腺癌的小鼠异种移植模型中，与单独使用任一药物相比，尼拉帕尼和醋酸阿比特龙的组合增加了抗肿瘤活性。

【贮藏】

储存于 20°C 至 25°C环境中； 允许在15°C 至 30°C温度之间波动。

【保质期】

30个月

【使用方法】

1. 患者选择

根据是否存在 BRCA 基因改变，选择接受本品治疗mCRPC的患者
2. 推荐剂量
本品的推荐剂量为每日一次口服 200mg 尼拉帕利/1000mg 醋酸阿比特龙，每日一次联合10mg泼尼松，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物治疗或应进行双侧睾丸切除术。
空腹服用本品。 服用本品前两小时和服用后一小时请勿进食。 用水吞服整个药片。 不要打碎、压碎或咀嚼药片。

【剂量调整】

表 1 中提供了本品的推荐剂量调整。在毒性缓解至 1 级或基线之前，不应重新开始本品治疗。 如果毒性归因于本品的一种成分，则本品的另一种成分可以继续作为当前剂量的单一药物，直到不良反应解决并且可以恢复本品（见表 1）。
表 1：针对不良反应的剂量调整

【延迟或遗漏给药】

如果患者漏服一剂，指导患者在当天尽快服药，并在第二天按正常时间表恢复下一剂。

【过量处理】

如果发生用药过量，应停止本品给药并采取一般支持措施，包括监测心律失常和心力衰竭以及评估肝功能。本品过量时没有具体的治疗方法。

【不良反应】

最常见的不良反应（≥10%），包括实验室异常：血红蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、肌肉骨骼疼痛、疲劳、血小板减少、碱性磷酸酶增加、便秘、高血压、恶心、中性粒细胞减少、肌酐升高 、血钾升高、血钾减少、AST升高、ALT升高、水肿、呼吸困难、食欲下降、呕吐、头晕、COVID-19、头痛、腹痛、出血、尿路感染、咳嗽、失眠、胆红素升高、体重下降、心律失常 、跌倒和发热。

注意事项

【注意事项】

-骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病 (MDS/AML)：

在接受尼拉帕尼（本品的一种成分）治疗的患者中观察到 MDS/AML，包括致命结果的病例。 监测患者的血液学毒性，如果确诊 MDS/AML，则停止治疗。
-骨髓抑制：

第一个月每周检测一次全血细胞计数，接下来两个月每两周检测一次，第一年剩余时间每月检测一次，然后每隔一个月检测一次，并根据临床情况进行检测。
-低钾血症、液体潴留和心血管不良反应：

前两个月至少每周监测患者的高血压、低钾血症和液体潴留情况，然后每月一次。 密切监测其基础医疗状况可能因血压升高、低钾血症或体液潴留而受到影响的患者。 在本品治疗前和治疗期间控制高血压并纠正低钾血症。
-肝毒性：

可能是严重且致命的。 监测肝功能并根据建议修改、中断或停止治疗。
-肾上腺皮质功能不全：

监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征。 在压力状况之前、期间和之后可能需要增加皮质类固醇的剂量。
-低血糖：

当接受含有噻唑烷二酮类药物（包括吡格列酮）或瑞格列奈的药物的患者服用醋酸阿比特龙（本品的成分）时，已有严重低血糖的报告。 监测糖尿病患者的血糖并评估是否需要调整抗糖尿病药物剂量。
-与二氯化镭 Ra 223 合用会增加骨折和死亡率：

不建议将本品加泼尼松与二氯化镭 Ra 223 组合使用。
-可逆性后部脑病综合征 (PRES)：

在接受尼拉帕利（本品的一种成分）治疗的患者中观察到了PRES。 如果确诊PRES ，则停止本品。
-胚胎-胎儿毒性：

本品可造成胎儿伤害。 建议有育龄期女性伴侣的男性使用有效的避孕措施。

【禁忌】

无

【特殊人群】

-妊娠期：

本品在女性中的安全性和有效性尚未确定。根据动物研究结果及其作用机制，本品给孕妇服用时可能会造成胎儿伤害。
-哺乳期：

本品在女性中的安全性和有效性尚未确定。 目前还没有关于母乳中是否存在尼拉帕尼或阿比特龙，或对母乳喂养的儿童或产奶量的影响的信息。
-儿童：

尚未确定本品对儿童患者的安全性和有效性。
-老年患者：

MAGNITUDE 中接受本品治疗的 BRCA 基因改变患者数量不足，无法按年龄准确描述疗效或安全性。
-肾损伤患者：

监测严重肾功能不全患者是否有增加的不良反应，并根据不良反应的建议调整剂量。 对于轻度至中度肾功能不全的患者，不建议调整剂量。
-肝损伤患者：

避免在有中度或重度肝损伤患者中使用本品。 轻度肝功能不全患者无需调整剂量。

【适应症】

本品是尼拉帕利（一种PARP抑制剂）和醋酸阿比特龙（一种 CYP17 抑制剂）的组合，与泼尼松一起用于治疗治疗BRCA+转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。 

【药物相互作用】

-强CYP3A4 诱导剂：

避免共同给药。
-CYP2D6 底物：

避免本品与CYP2D6 底物共同给药，因为浓度的微小变化可能会导致严重的毒性。 如果无法使用替代治疗，请考虑减少伴随的 CYP2D6 底物的剂量。