阿来替尼的药代动力学特征

阿来替尼是一种针对ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中，阿莱替尼抑制下游信号蛋白STAT3和AKT的ALK磷酸化和ALK介导的激活，并降低含有ALK融合、扩增或激活突变的多种细胞系中的肿瘤细胞活力。阿来替尼的主要活性代谢物M4显示出相似的体外效力和活性。临床已在ALK阳性非小细胞肺癌患者和健康受试者中研究了阿来替尼及其主要活性代谢物M4的药代动力学特征。

在ALK阳性非小细胞肺癌患者中，阿来替尼的稳态最大浓度(Cmax，ss)的几何平均值(变异系数%)为665 ng/mL (44%)，M4为246 ng/mL (45%)，峰谷浓度比为1.2。0至12小时曲线下的几何平均稳态面积(AUC 0-12小时，ss)阿来替尼为7，430 ng*h/mL (46%)，M4为2，810 ng*h/mL (46%)。在喂食条件下，阿来替尼暴露量与460 mg至900 mg剂量范围内的剂量成比例(即批准推荐剂量的0.75至1.5倍)。阿来替尼和M4在第7天达到稳态浓度。阿来替尼和M4的几何平均累积约为6倍。

吸收：对于ALK阳性非小细胞肺癌患者，在进食条件下每天两次给予阿来替尼600 mg后4小时，阿来替尼达到最大浓度。在进食条件下，阿来替尼的绝对生物利用度为37% (90% CI: 34%，40%)。高脂肪、高热量的膳食增加了综合暴露量(AUC0-inf)口服单剂600 mg阿来替尼加M4后，疗效增加3.1倍(90%可信区间:2.7，3.6)。

分配：阿来替尼和M4的表观分布量分别为4016升和10093升。来替尼和M4与人血浆蛋白的结合率大于99%，与药物浓度无关。ALK阳性非小细胞肺癌患者脑脊液中的阿来替尼浓度与血浆中的阿来替尼游离浓度近似。体外研究表明，阿来替尼不是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但M4是P-gp的底物。阿来替尼和M4不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1或OATP1B3的底物。

淘汰：阿来替尼的表观清除率(CL/F)为81.9升/小时，M4为217升/小时。在ALK阳性非小细胞肺癌患者中，阿来替尼的几何平均消除半衰期为33小时，M4为31小时。

新陈代谢：阿来替尼通过CYP3A4代谢为其主要活性代谢物M4。稳态时代谢物/母体接触比率的几何平均值为0.40。M4随后被CYP3A4代谢。阿来替尼和M4是血浆中的主要循环部分，占总放射性的76%。

排泄：在喂食条件下口服单剂量放射性标记的阿来替尼后，98%的放射性从粪便中排出。84%的剂量以无变化的阿来替尼的形式在粪便中排出，6%的剂量以M4的形式排出。尿液中放射性物质的排泄量不到阿来替尼放射性标记剂量的0.5%。

据小编了解，阿来替尼国内国外都有上市，患者可以根据自身经济情况自行选择。