帕博利珠单抗/乐伐替尼组合在选定的晚期黑色素瘤和转移性结直肠癌中错过了OS终点

评估帕博利珠单抗（Keytruda）加乐伐替尼（Lenvima）的3期LEAP-003（NCT03820986）和LEAP-017（NCT04776148）试验分别未达到不可切除或转移性黑色素瘤和转移性结直肠癌（mCRC）患者的主要总生存期（OS）。

随机、安慰剂对照的 LEAP-003 试验招募了未接受晚期或转移性疾病治疗的无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者。2要求患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，至少有 1 个根据 RECIST v1.1 标准可测量的病变，以及可接受的器官功能。

研究参与者 (n = 674) 被随机分配为 1:1，在每个 3 周周期的第 1 天接受 300 mg 的静脉内 (IV) 帕博利珠单抗，联合或不联合口服乐伐替尼，每日剂量为 20 mg。

符合 RECIST v1.1 标准的 OS 和无进展生存期 (PFS) 作为试验的共同主要终点。关键次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR) 和安全性。

来自该试验早期中期分析的数据表明，在该人群中，与单药帕博利珠单抗相比，双药显着改善了 PFS。然而，在审查计划中的中期分析的 OS 结果以及独立数据监测委员会发布的建议后，默克和卫材宣布将停止试验。这些公司正在将这一决定告知研究调查人员，并指示他们与研究参与者联系以进一步讨论治疗。

随机、开放标签的 LEAP-017 试验招募了组织学或细胞学证实不可切除的 IV 期 mCRC 患者，这些患者不是微卫星不稳定性高或错配修复缺陷。患者必须在接受标准治疗或接受标准治疗后出现进展，或者无法耐受此类治疗。如果获得批准且可用，这些必须包括以下所有代理：氟嘧啶、伊立替康和奥沙利铂联合或不联合抗 VEGF 单克隆抗体如贝伐珠单抗 (Avastin) 或抗 EGFR 单克隆抗体如西妥昔单抗 (Erbitux) 或帕尼单抗 (Vectibix) 用于 RAS 野生型疾病患者；对于患有BRAF V600E 突变疾病的患者，BRAF 抑制剂联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼。他们还需要根据 RECIST v1.1 标准患有可测量的疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，并且器官功能可接受。

共有 480 名参与者按 1:1 随机分配，在每个 6 周周期的第 1 天接受 400 mg 静脉注射帕博利珠单抗加每日一次剂量为 20 mg 的口服乐伐替尼或每日一次剂量为 160 mg 的口服瑞戈非尼在每个 4 周周期的第 1 至 21 天给予 mg 或在每个 4 周周期的第 1 至 5 天和第 8 至 12 天以每日两次剂量 35 mg/m ²给予口服 TAS-102。

除了作为试验主要终点的 OS 外，次要终点还包括 PFS、ORR 和符合 RECIST v1.1 标准的 DOR。研究人员还检查了该方案的安全性和耐受性以及生活质量。

来自最终预设 OS 分析的数据表明，与瑞戈非尼或 TAS-102 相比，双联疗法有改善 OS 的趋势，但获益差异未确定具有统计学意义。研究人员还注意到，与瑞戈非尼或 TAS-102 相比，帕博利珠单抗联合乐伐替尼在 PFS、ORR 和 DOR 方面有改善的趋势，但未根据预先指定的统计分析计划对这些结果进行统计显着性测试。

两项试验的数据表明，联合方案的安全性与之前报道的一致。

根据LEAP-003 和 LEAP-017 的研究结果，包括预先计划的亚组分析，正在接受全面评估。结果将在未来与科学界分享。